群体药代动力学_群体药效动力学原理及研究方法.pdf

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第18卷第3期
医学研究生学报
2005牛:3月
Jou ma I ofm edical Postgradu ates
Mar 2005
综述
群体药代动力学群体药效动力学原理及研究方法
芮建中,张震综述,李金恒'审校
(1南京区南京总医院临床约理科,江苏南京210002安徽省立医院剂科,安徴合肥23000
摘要:白关困食品约品管理局(ド)A)允许群体分析法在新约Ⅱ期、Ⅱ期临床试验中用于特殊生理病理受试紂象
的药代动力学(K)和约效动力学()评价以来,群体药代动力学群体药效动力学(IPK/PI門)的研究方法、统计
分析、常用软件及其在临床药理学中的应用有了较大发展。作者介绍了PK/PPD的基本原埋、实验设计、模型确
利参数验证的进展。
关鍵词:群体药代动力学:群体药效动力学;非线性泥合效应模型
中图分类号:R969
文献标识码
文章编号:1008-8199(2005)03-024604
The princip les and approaches of popu la tion pha m acok inetics and
popu ation pham acod ynam ics
RU I J ian-zhong, ANG When reiew ing, I. Jin-heng checking
(1 1 ent linia Phm alog anjing Gene H o l f anjing ilir Com and PA
N anjing 210002 iangsu China: 2 Deparment Pham acy, Anhui Pro incial H o inl H fei
230001 Anhui Ch n
Abstract Since popu lation pham acok ics/ham ac yn an cs (P/ D )were pem itted or
eva Lating PK/PD ofnew drugs in phase I and phase Ill clin ial trials about specia l phys patho log ica
subjects by FDA. The nev deve lopm ent of its princ p es s tatistic analysis usef I softw are and applicar
tins in clin ical pham aco b y were m arked And the bas ic conceptions experi ental design modeling
definition and param eter verification of PPK /PPD were ntroduced
K ey words Popu latin pham acok inet ics Popu lation pham ac ynam ics Non Inear m ied effect
m ode
(D)允许群体分析法在新药Ⅱ期、期临床试
验中用于特殊生理病理受试?象的PK/PD评价以
群体药代动力学体约效动力学( Populat bn来,PK/PPD的研究方法、统计分析、常用软件及其
pham acok inet ics/ /phar acid ynan ics PPK/PD)是在临床约理学科临床药学中的应用有了较大发展。
研究PK和PD群体参数佔算及模建立的原理、方本文介绍PPK/PPD的基本原理、实验设认计、模确
法和应川的新兴领域,即PK/PI)群体分析法。定和参数验证的进尼
PPK/PD)参数刈临床用药有重要的指导作H,而⊥
基本概念
可能成为创新药物市评的·个必备资料。从临床治
疗环境及広学伦理学出发,不可能在临床志者.特別11K它是将经典的呕模与群体统计学模
是儿童、老年及重症患者中按照经典的实验设计进型结合分析,定量考察患者群体药物浓度的决定
行K和PD研究。白1998牛美困食品药品管理局因素(即PK参数,包括群体典型偵、固定效应参
收稿日期:200407-03:修订日期:2004-0916
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第3期芮建中,等群体药代动力学群体药效动ノ学原理及研究方法
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数、个体间变异、个体白身变异),研究给予标准剂
量方案时K的变异性.为制定更加合理、有效的临
3试验设计
床给药方案提供全而的量化信息。
31数据收集
12PPD它是将PD模型与群体统分析模311数据的准确性确保数据的准确性非常軍
合,通过血药浓度和药物效应的监测,研究群体中药要,如患者的用药剂量、给药间隔、采血时间、血药浓
物疗效与体内浓度的量化关系(PMD参数),提高个度、合并用药等,必有明确的记求和准确的执行过
体化治疗水平。
程,否则不予采用。在前瞻性分析( prospective anar
13群体典型値表证约物在典型忠者( typ ital ysis)中,为械少人为误差,采用切实有效的试验设
pat en t)'的处置情沈,常以参数的半均值(也称群计和数据收集方法。
体値)表示。所谓典型值,是指有代表性的、能表证
12数据的完整性收集每一患者的详细资料,
群体特性的(或某亚样特点的)参数。
除常规的生理、病理指标外,必须记录所有的临床检
14确定性变异指年龄、体重、身高、体表面积、验结粜,特別是能表证影响药物体内处置的固定效
性别、种族、肝和肾等主要器官功能、疾病状況以及应,如性別、年龄、体重、身尚、体表面积:主要器它如
H药史、合并H药、吸烟、饮酒、饮食习惯、环境、遗传肝、肾、心、間肠道等的功能:遗传因素如种族、个体
特性等对药物处置的影响。这些因奈是相对明确和遗传变异特性(药物代谢酶基?型,药物效应受体
定的,故乂称为固定效应。
基因型等):生活习惯如饮食、饮酒、吸烟等;仚并用
15随机性变异包括个体间和个体自身变岸药,包括合用药物的种类、剂量、剂型。若已知存在
(又称残差误差)。个体削变异是指除确定性交岸K或D相互作用,最好测定该合用药物的浓度
外,不同患者之闸的随机误差;线差误差是指不同进一·步考察合用药物的影响程度:环境因素:特殊忠
实验研究人员、不同试验方法、忠者白身随时削及模者,如烧伤、晚期肿瘤、多器官功能衰竭等等。数据
型设定等造成的误差。这些变异乂称随机效应。
最重要部分是研究药物的文验记录,包括药物剂
2主要群体分析方法
型、剂量、给药途径、给药间附和用药次数是谷已达
到稳态及采样时间、血药浓度等
传统二步法( standard two stage STS):先求算个32取样设计
体KPD参数,再估算群体中参数的均伯及个体间321样本数样木数即研究的总病例数,应不少
变?:受试人数较少,个体密集采样,不使」临床开于100例。一般认为不少于50例时可进行初步分
展。迭代二步法( iterative to stage I!'S):先建立群析。样本数与考察的固定效应及个体的取样点多少
体预模型,Baye反馈法估算患者个体参数:;以新的有关,固定效应参数越多样木数越人,个体的取样点
个体参数计算的群体参数为新的起点,如此复直少则总样木数应増加。
企新老近似值的差值为零;再将优化的个体参数进322取样点数一般的原则为每个慧者取样
行统计分析,