【发明专利】一种薁磺酸异构体及其盐的分析检测方法 CN103512976A.pdf

(10)申请公布号 CN 103512976 A(43)申请公布日 2014.01.15CN 103512976 A(21)申请号 201310424387.9(22)申请日 2013.09.18G01N 30/02(2006.01)(71)申请人 河北凯盛医药科技有限公司地址 050035 河北省石家庄市高新区湘江道319 号天山科技工业园 7-1-301(72)发明人 赵凯 苑洪忠 张书彬(54) 发明名称一种薁磺酸异构体及其盐的分析检测方法(57) 摘要本发明涉及一种薁磺酸异构体及其盐的分析检测方法， 将配制含薁磺酸异构体及其盐 1 150g/ml（按薁磺酸异构体计）的溶液注入以烷基键合硅胶为填充剂的高效液相色谱柱中， 用含有离子对试剂的无机或有机盐水溶液与色谱纯有机溶剂组成的流动相冲洗分离， 再用波长为280310nm的紫外光分析检测。 本发明的方法可用于分析检测薁磺酸异构体及其盐、 或含杂质薁磺酸异构体及其盐的药物及其制剂， 通过计算分析检测结果， 准确得到薁磺酸异构体及其盐的含量， 该方法分离度符合要求、 灵敏度高、 准确性佳。(51)Int.Cl.权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 2 页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书4页 附图2页(10)申请公布号 CN 103512976 ACN 103512976 A1/2 页21. 一种薁磺酸异构体及其盐的分析方法， 包括以下步骤 ：a. 取薁磺酸异构体或其盐、 或含薁磺酸异构体及其盐的药物或其制剂， 用水、 与水混溶的有机溶剂或流动相溶解， 配成含薁磺酸异构体或其盐 1 150g/ml（按薁磺酸异构体计） 的溶液 ；b. 取上述溶液适量， 注入到高效液相色谱柱中， 用流动相进行冲洗， 所述高效液相色谱柱以硅烷键合硅胶为填充剂 ；c. 使用波长为 280 310nm 的紫外光检测 ；其特征在于 ： 上述 （a） 的薁磺酸异构体盐选自薁磺酸异构体金属盐和铵盐，上述 （a） 的与水混溶的有机溶剂选自醇类、 腈类或含氧杂环类有机溶剂，上述 （b） 的流动相由无机或有机盐水溶液与色谱纯有机溶剂组成， 无机或有机盐水溶液含离子对试剂 0.001 0.1mol/L、 含无机盐或有机盐 0.001 0.1mol/L， 无机或有机盐水溶液与色谱纯有机溶剂的体积比为 65 35 80 20，上述 （b） 的离子对试剂选自烷基磺酸盐、 烷基卤化铵、 烷基磷酸铵和烷基硫酸铵，上述 （b） 的无机酸盐选自钾或钠的磷酸盐、 碳酸盐、 枸橼酸盐、 C2-C6羧酸盐、 马来酸盐和富马酸盐，上述 （b） 的色谱纯有机溶剂为醇类或腈类有机溶剂，上述 （b） 的硅烷键合硅胶选自C2C18烷基硅烷键合硅胶、 氰基硅烷键合硅胶和氨基硅烷键合硅胶。2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征是所述的无机或有机盐盐水溶液含离子对试剂优选浓度为 0.005 0.02mol/L， 无机或有机盐水溶液含无机或有机盐优选浓度为 0.005 0.02mol/L, 无机或有机盐水溶液与色谱纯有溶剂的体积比优选为 70:30 75:25。3. 根据权利要求 1 或 2 任意一项所述的方法， 其特征是所述的无机或有机盐选自磷酸二氢钠、 磷酸二氢钾、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 枸橼酸钠、 乙酸钠、 马来酸钠和富马酸钠 ； 优选乙酸钠。4. 根据权利要求 1 至 3 任意一项所述的方法， 其特征是所述的色谱纯有机溶剂优选为甲醇或乙腈。5. 根据权利要求 1 至 4 任意一项所述的方法， 其特征是所述的离子对试剂选自四丁基氢氧化铵、 四丁基溴化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 苄基三乙基氯化铵等 ； 优选苄基三乙基氯化铵。6. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征是所述的硅烷键合硅胶优选为 C18烷基硅烷键合硅胶。7. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 C 使用波长优选为 280 300nm 的紫外光检测 ； 更优选为使用 290nm 293nm 的紫外光检测。8. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的薁磺酸异构体盐选自薁磺酸异构体钾盐、 薁磺酸异构体钠盐、 薁磺酸异构体铵盐等。9. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的含有薁磺酸异构体及其盐的药物或其制剂为薁磺酸钠、 薁磺酸钾、 薁磺酸钙、 薁磺酸铵、 薁磺酸钠片剂、 薁磺酸钠颗粒剂、 薁磺酸钠胶囊剂、 薁磺酸钾片剂、 薁磺酸钾颗粒剂、 薁磺酸钾胶囊剂、 薁磺酸钠谷氨酰胺片剂 （复权 利 要 求 书CN 103512976 A22/2 页3方谷氨酰胺片剂） 、 薁磺酸钠谷氨酰胺颗粒剂 （复方谷氨酰胺颗粒剂） 、 薁磺酸钠谷氨酰胺胶囊剂 （复方谷氨酰胺胶囊剂） 、 薁磺酸钾谷氨酰胺片剂、 薁磺酸钾谷氨酰胺颗粒剂、 薁磺酸钾谷氨酰胺胶囊剂。10.根据权利要求1所述的优选方法， 其特征在于， 所述高效液相色谱柱以C18烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 所述紫外光波长为290nm293nm ； 所述流动相由乙酸钠水溶液与乙腈组成， 乙酸钠水溶液含苄基三乙基氯化铵 0.005 0.02mol/L、 含乙酸钠 0.005 0.02mol/L， 乙酸钠水溶液与乙腈的体积比为 70 30 75 25。权 利 要 求 书CN 103512976 A31/4 页4一种薁磺酸异构体及其盐的分析检测方法技术领域0001 本发明属于分析化学领域， 具体涉及一种使用 HPLC 法分析检测薁磺酸异构体及其盐的分析方法， 更具体地说， 涉及一种分析检测薁磺酸异构体及其盐、 或含薁磺酸异构体及其盐杂质的药物或其制剂的方法。背景技术0002 复方谷氨酰胺颗粒， 即薁磺酸钠与谷氨酰胺制成的颗粒剂， 已广泛临床用于胃炎、胃溃疡、 和十二指溃疡的治疗， 该制剂由寿制药株式会社 ( 日本 ) 研制， 于 2003 年批准该药在我国上市销售。在制备薁磺酸钠 ( 结构式 1 ； 化学名 1,4- 二甲基 -7- 异丙基薁 -3- 磺酸钠 ) 的过程中， 我们发现容易生成 2- 薁磺酸钠即薁磺酸钠异构体 ( 结构式 2 ； 化学名1,4- 二甲基 -7- 异丙基薁 -2- 磺酸钠 )， 且为主要杂质。其含量多少直接影响了薁磺酸钠或其制剂的质量， 也影响了药品的保质期长短。 然而， 现有的薁磺酸钠及其制剂的药品质量标准中没有明确收录有关该杂质的定量和定性分析检测方法， 文献中也未见报道能准确分析检测该杂质的方法。0003 结构式 1 结构式 2发明内容0004 本发明所要解决的技术问题是如何准确地分析检测含薁磺酸异构体杂质及其盐的药物或其制剂中的杂质薁磺酸异构体及其盐。本发明为解决上述技术问题， 提供了一种薁磺酸异构体及其盐的分析检测方法， 用于分析检测含薁磺酸异构体杂质及其盐的药物或其制剂中的杂质薁磺酸异构体及其盐， 本方法特别适合分析检测薁磺酸钠或其制剂、 复方谷氨酰胺 （薁磺酸钠谷氨酰胺） 制剂， 也适合分析检测薁磺酸钠异构体及其盐。0005 本发明提供的技术方案是 ：一种薁磺酸异构体及其盐的分析方法， 包括 ：a. 取含薁磺酸异构体及其盐的药物或其制剂， 用水、 与水混溶的有机溶剂或流动相溶解， 配成含薁磺酸异构体 1 150g/ml（按薁磺酸异构体计） 的溶液b. 取上述溶液适量注入到高效液相色谱柱中， 用流动相进行冲洗， 所述高效液相色谱柱的填充剂为硅烷键合硅胶 ；c. 使用波长为 280 300nm 的紫外光检测。说 明 书CN 103512976 A42/4 页50006 所述薁磺酸异构体盐选自薁磺酸金属盐 （钾盐、 钠盐、 镁盐等） 和薁磺酸铵盐 ； 优选薁磺酸钠。0007 所述含薁磺酸异构体及其盐的药物或其制剂， 优选薁磺酸钠或其制剂、 薁磺酸钠谷氨酰胺复方制剂， 例如薁磺酸钠以及复方谷氨酰胺颗粒、 胶囊和片剂等。0008 上述薁磺酸异构体及其盐溶液的配制可使用水、 与水混溶的溶剂或流动相， 优选用水或流动相作为溶剂 ； 配制的含薁磺酸异构体的浓度优选 1 150g/ml （按薁磺酸异构体计）上述与水混溶的有机溶剂选自醇类、 腈类、 或含氧杂环类有机溶剂， 优选甲醇、 乙腈或四氢呋喃， 更优选甲醇或乙腈。0009 所述流动相由无机盐水溶液与色谱纯有机溶剂组成， 所述无机盐水溶液含离子对试剂优选 0.001 0.1mol/L、 含无机盐优选 0.001 0.1mol/L， 无机盐水溶液与色谱纯有机溶剂的体积比优选为 65 35 80 20。0010 所述离子对试剂选自烷基磺酸盐、 烷基卤化铵、 烷基磷酸铵和烷基硫酸铵 ； 所述无机盐选自钾和钠的磷酸盐、 碳酸盐、 枸橼酸盐、 C2-C6羧酸盐、 马来酸盐和富马酸盐 ； 所述色谱纯有机溶剂选自醇类或腈类有机溶剂。0011 上述流动相中 ： 无机盐水溶液优选含离子对试剂 0.005 0.02 mol/L， 更优选0.01 mol/L ； 无机盐水溶液优选含无机盐0.0050.02 mol/L， 更优选0.01 mol/L ； 无机盐水溶液与色谱纯有机溶剂的体积比优选为 70 30 75 25。0012 所述离子对试剂优选苄基三乙基氯化铵、 辛烷磺酸钠， 更优选苄基三乙基氯化铵。0013 所述的无机盐优选磷酸二氢钠、 磷酸二氢钾、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 枸橼酸钠、乙酸钠、 马来酸钠和富马酸钠， 更优选乙酸钠。0014 所述色谱纯有机溶剂优选甲醇或乙腈， 更优选乙腈。0015 本发明还提供以下优选的流动相 ：由乙酸钠水溶液与乙腈组成， 乙酸钠水溶液与乙腈的体积比为 65 35 80 20， 优选 70 30 75 25 ； 乙酸钠水溶液含苄基三乙基氯化铵 0.005 0.02 mol/L， 更优选0.01 mol/L ； 乙酸钠水溶液中含乙酸钠 0.005 0.02 mol/L， 更优选 0.01 mol/L。0016 本发明提供的薁磺酸异构体及其盐的分析方法中， 步骤 b 所述的高效液相色谱柱的填充剂优选C2C18烷基硅烷键合硅胶、 氰基硅烷键合硅胶或氨基硅烷键合硅胶 ； 优选C8或 C18烷基硅烷键合硅胶， 最优选 C18烷基硅烷键合硅胶。0017 本发明提供的薁磺酸异构体及其盐的分析方法中， 步骤 C 所使用紫外光的检测波长优选 280nm 3003nm， 更优选 290nm 29nm。0018 本发明的薁磺酸异构体及其盐的分析检测方法， 能用于不同的检测目的， 可用于检测薁磺酸异构体及其盐的纯度， 更适用于分析检测含杂质薁磺酸异构体及其盐的药物或其制剂， 特别是薁磺酸钠及其制剂和复方谷氨酰胺 （薁磺酸钠与谷氨酰胺） 制剂， 根据分析检测结果， 能够精确计算出薁磺酸钠异构体的含量， 如采用对照法， 自身对照法或面积归一法等方法分析检测相应的药物或制剂， 对分析检测结果进行相应的处理后即可得出杂质薁磺酸钠异构体的含量。0019 本发明还提供了一种薁磺酸钠或其复方谷氨酰胺(薁磺酸钠与谷氨酰胺)制剂杂质薁磺酸异构体的分析检测方法， 步骤包括 ：说 明 书CN 103512976 A53/4 页6a. 取薁磺酸异构体及其盐、 或含有薁磺酸异构体的药物或其制剂， 用水或流动相溶解， 配成含薁磺酸异构体 1 150g/ml（按薁磺酸异构体计） 的溶液 ；b. 取上述溶液适量注入到高效液相色谱柱中， 用流动相进行冲洗， 所述高效液相色谱柱的填充剂为 C18烷基硅烷键合硅胶 ；c. 使用波长为 290 293nm 的紫外光检测 ；流动相由乙酸钠水溶液与乙腈组成， 乙酸钠水溶液与乙腈的体积比为 65 35 80 20， 乙酸钠水溶液含苄基三乙基氯化铵 0.005 0.02 mol/L， 乙酸钠水溶液中含乙酸钠0.005 0.02 mol/L。0020 本发明的薁磺酸异构体及其盐杂质的分析方法操作简便、 灵敏度高、 准确性佳， 用作杂质分析检测， 具有良好的分离度和低的检测限。用于分析检测薁磺酸钠原料药或其制剂的杂质时， 薁磺酸钠异构体最低检测限约为 0.2ng, 定量限约为 0.