【发明专利】一种卡隆酸的制备方法 CN115477576A.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210933921.8(22)申请日 2022.08.04(71)申请人 杭州国瑞生物科技有限公司地址 310051 浙江省杭州市滨江区西兴街道江陵路88号10幢北座8楼(72)发明人 张文灵赵章启钱刚王青遥王鹏刘国杰冉波(74)专利代理机构 杭州杭诚专利事务所有限公司 33109专利代理师 施雨婧(51)Int.Cl.C07C 51/09(2006.01)C07C 61/04(2006.01)C07C 67/347(2006.01)C07C 69/743(2006.01) (54)发明名称一种卡隆酸的制备方法(57)摘要本发明涉及医药技术领域， 公开了一种卡隆酸的制备方法。 本发明以大宗物料3,3二甲基丙烯酸甲酯与氯乙酸甲酯为原料， 反应得到关键中间体蒈酮酸二乙酯； 然后通过水解反应得到卡隆酸。 本发明工艺上创新性地合成关键三元环， 方法操作简单安全， 物料便宜易得， 反应条件温和，具有工业化优势。权利要求书2页 说明书7页 附图6页CN 115477576 A2022.12.16CN 115477576 A1.一种卡隆酸的制备方法， 其特征是， 包括以下步骤： 在强碱条件下， 由化合物I和化合物II进行加成环化反应， 得到化合物III， 通过水解反应， 合成卡隆酸； 反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征是， 具体包括以下步骤：(1)在反应容器中加入氯乙酸甲酯、 3,3二甲基丙烯酸甲酯和溶剂， 并加入强碱， 搅拌均匀， 进行加成环化反应， 得到中间体蒈酮酸二乙酯， 反应完毕， 除去溶剂； 反应路线如下：(2)向所得物料中加入水， 加热进行水解反应， 反应完毕， 提取， 得到白色固体卡隆酸；反应路线如下：3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征是， 步骤(1)中， 所述加成环化反应的温度为2010。4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征是， 所述加成环化反应的温度为100.5。5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征是， 步骤(1)中， 所述强碱为甲醇钠、 乙醇钠、异丙基钠、 叔丁醇钠、 甲醇钾、 乙醇钾、 异丙基钾和叔丁醇钾中的一种； 所述溶剂为与强碱对应的甲醇、 乙醇、 异丙醇和叔丁醇中的一种。6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征是， 步骤(1)中， 所述强碱为甲醇钠； 所述溶剂为甲醇。7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征是， 步骤(2)中， 所述提取的方法是， 滴加盐酸调节pH析出晶体。8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征是， 步骤(2)中， 所述提取的方法是， 滴加盐权利要求书1/2 页2CN 115477576 A2酸调节pH至01析出晶体。权利要求书2/2 页3CN 115477576 A3一种卡隆酸的制备方法技术领域0001本发明涉及医药技术领域， 涉及一种卡隆酸的制备方法。背景技术0002卡隆酸， 又叫卡龙酸， 原主要用于生产丙肝蛋白酶抑制剂， 目前是合成3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦(PF07321332)的重要中间体， 伴随着新冠疫情的发展， 该药物的市场需求量巨大， 但目前合成卡隆酸的路线均存在一定技术缺陷。0003卡隆酸的通用合成路线如下：该路线起始物料为菊酸乙酯， 生产厂家较少， 价格较高， 第一步采用高锰酸钾氧化， 工艺危险系数较高， 大量含锰废渣难以处理， 造成环境污染。0004CN102070575A公开了一种三步法合成卡隆酸的方法， 第一步以甲基异丁烯甲酮为原料与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德进行加成反应。 其工艺相对复杂， 原料价格相对偏高， 且硫叶立德具有强烈刺激性气味， 工业化生产对环境影响较大， 不符合环保要求。0005由此可见， 开发新的卡隆酸合成方法， 以克服现有技术的缺陷， 对于该药物实现产业化具有十分重要的意义。发明内容0006为了克服现有技术中起始物料获取成本高、 生产工艺繁琐且危险性高以及会造成环境污染的技术问题， 本发明提出了一种卡隆酸的制备方法， 物料便宜易得， 反应条件温和， 工艺上创新性地合成关键三元环， 具有工业化优势， 克服了现有技术中存在的技术问题。0007本发明具体的技术方案为：一种卡隆酸的制备方法， 其特征是， 包括以下步骤： 在强碱条件下， 由化合物I和化合物II 进行加成环化反应， 得到化合物III， 通过水解反应， 合成卡隆酸； 反应路线如下：说明书1/7 页4CN 115477576 A4本发明的方法操作简单安全， 物料便宜易得， 反应条件温和， 工艺上创新性地合成关键三元环， 具有工业化优势。0008优选地， 所述制备方法具体包括以下步骤：(1)在反应容器中加入氯乙酸甲酯、 3,3二甲基丙烯酸甲酯和溶剂， 并加入强碱，搅拌均匀， 进行加成环化反应， 得到中间体蒈酮酸二乙酯， 反应完毕， 除去溶剂； 反应路线如下：强碱作用下， 氯乙酸甲酯()上 碳失去质子， 生成稳定碳负离子； 接着与3,3二甲基丙烯酸甲酯( )上碳碳双键进行加成反应， 得到新的碳负离子， 其负电荷以分子内SN2机理进攻 碳， 氯离子离去， 形成三元环结构。 具体的反应机理如下所示：(2)向所得物料中加入水， 加热进行水解反应， 反应完毕， 提取， 得到白色固体卡隆酸； 反应路线如下：0009优选地， 步骤(1)中， 加成环化反应的温度为2010。0010更优选地， 步骤(1)中， 所述加成环化反应的温度为100.5。0011本发明团队基于理论研究和实验后发现， 当反应温度大于10时， 副反应增加， 氯乙酸甲酯(式II化合物)易与强碱发生副反应， 产生式V化合物副产物。 基于此， 本发明将加成环化反应的温度控制在100.5， 能够获得较高的反应速率， 同时控制减少副产物的形成， 提高反应转化率和产物纯度。说明书2/7 页5CN 115477576 A50012其中， R为CH3、 C2H5、 C3H7或C4H9。0013优选地， 步骤(1)中， 所述强碱为甲醇钠、 乙醇钠、 异丙基钠、 叔丁醇钠、 甲醇钾、 乙醇钾、 异丙基钾和叔丁醇钾中的一种； 所述溶剂为与强碱对应的甲醇、 乙醇、 异丙醇和叔丁醇中的一种。0014更优选地， 步骤(1)中， 所述强碱为甲醇钠； 所述溶剂为甲醇。0015本发明团队基于理论研究和实验后发现， 当所述强碱为甲醇钠， 所述对应反应溶剂为甲醇时， 因为两个原料(式I化合物和式II化合物)均为甲酯， 反应过程中不会发生酯交换反应， 转化率高， 副产物少。 并且， 相较于氢氧化钠而言， 选择甲醇钠能够提高产物纯度，原因在于： 氢氧化钠在有机溶剂里面溶解度太小， 反应会很慢， 需要的反应时间更长， 温度条件更苛刻， 产生较多副产物， 如化合物V。0016其中， R为CH3、 C2H5、 C3H7或C4H9。0017优选地， 步骤(2)中， 所述提取的方法是， 滴加盐酸调节pH析出晶体。0018更优选地， 步骤(2)中， 所述提取的方法是， 滴加盐酸调节pH至01析出晶体。0019本发明团队基于产品性质研究和实验后发现， 水解反应完毕控制溶液的pH值可直接获得卡隆酸产品， 不需要进行额外的萃取等操作， 控制pH值在01能获得最高产率的产品， 当pH过高时， 卡隆酸会部分溶解在溶液中无法析出， 导致收率降低。0020本发明步骤(2)的操作直接向步骤(1)的物料中加入水， 升温水解反应， 再调节pH 值为01即得第二步卡隆酸， 采用一锅法合成卡隆酸， 第一步中间体蒈酮酸二乙酯不需任何分离、 萃取、 提纯操作， 具有操作简单， 收率高的特点， 工业化放大设备需求少， 操作方便，易于放大和生产。0021与现有技术相比， 本发明具有以下优点：1.本专利提供了一种新的卡隆酸的合成方法， 其创新点在于强碱作用下， 氯乙酸甲酯()上 碳失去质子， 生成稳定碳负离子， 其与3,3二甲基丙烯酸甲酯( )上碳碳双键进行加成反应， 得到新的碳负离子， 其负电荷以分子内SN2机理进攻 碳， 氯离子离去， 形成卡隆酸分子中关键的三元环结构。00222.本专利以3,3二甲基丙烯酸甲酯( )和氯乙酸甲酯()合成蒈酮酸二乙酯， 进而合成卡隆酸， 具有起始物料便宜易得， 条件温和， 工艺简单， 安全环保， 易于工业化的特点。00233.一锅法合成卡隆酸， 具有操作简单， 收率高， 易于工业化的特点。00244.采用控制pH值结晶的方法得到卡隆酸， 避免常规技术中萃取、 洗涤等复杂操作。说明书3/7 页6CN 115477576 A6附图说明0025图1是实施例1的卡隆酸液相图谱。0026图2是实施例1的卡隆酸LCMS图谱。0027图3是实施例2的卡隆酸液相图谱。0028图4是对比例2的卡隆酸液相图谱。0029图5是对比例1的卡隆酸液相图谱。0030图6是对比例3的卡隆酸液相图谱。具体实施方式0031下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明， 但不是对本发明的限定。0032总实施例一种卡隆酸的制备方法， 具体包括以下步骤：(1)在反应容器中加入氯乙酸甲酯、 3,3二甲基丙烯酸甲酯和溶剂， 并加入强碱，搅拌均匀， 进行加成环化反应， 得到中间体蒈酮酸二乙酯， 反应完毕， 除去溶剂； 反应路线如下：(2)向所得物料中加入水， 加热进行水解反应， 反应完毕， 提取， 得到白色固体卡隆酸； 反应路线如下：0033优选地， 步骤(1)中， 所述加成环化反应的温度为2010。0034更优选地， 所述加成环化反应的温度为100.5。0035优选地， 步骤(1)中， 所述强碱甲醇钠、 乙醇钠、 异丙基钠、 叔丁醇钠、 甲醇钾、 乙醇钾、 异丙基钾、 叔丁醇钾中的一种； 所述溶剂为与强碱对应的甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔丁醇中的一种。0036更优选地， 步骤(1)中， 所述强碱为甲醇钠， 溶剂为甲醇。0037优选地， 步骤(2)中， 所述提取的方法是， 滴加盐酸调节pH析出晶体。0038更优选地， 步骤(2)中， 所述提取的方法是， 滴加盐酸调节pH至01析出晶体。0039实施例1反应瓶中加入氯乙酸甲酯()50g和30甲醇钠的甲醇溶液105ml， 混合搅拌均匀后， 降温至 0， 滴加3,3二甲基丙烯酸甲酯( )50g， 控温100.5。 滴毕， 保持该温度范围继续反应 4h， 反应完毕， 将料液减压浓缩至干， 所得物料直接用于下一步。 反应路线如说明书4/7 页7CN 115477576 A7下：向所得物料中加入200ml水， 加热至65， 回流反应2h。 反应完毕， 降温至020，滴加浓盐酸， 调节PH01， 降温至05， 保温2h， 过滤， 干燥得到白色固体。 反应路线如下：产物白色固体卡隆酸59.6g(理论产量69.3g)， 收率86。 卡隆酸的液相图谱如图1所示， LCMS图谱如图2所示。 保留时间5.025min为卡隆酸出峰时间， 其纯度99.8。0040实施例2反应瓶中加入氯乙酸甲酯()25g和30乙醇钠的乙醇溶液110ml， 混合搅拌均匀后， 降温至 0， 滴加3,3二甲基丙烯酸甲酯( )25g， 控温100.5。 滴毕， 保持该温度范围继续反应 4h， 反应完毕， 将料液减压浓缩至干， 所得物料直接用于下一步。 反应路线如下：向所得物料中加入200ml水， 加热至65， 回流反应2h。 反应完毕， 降温至020，滴加浓盐酸， 调节PH01， 降温至05， 保温2h， 过滤， 干燥得到白色固体。 反应路线如下：产物白色固体卡隆酸28.1g(理论产量34.7g)， 收率81， 纯度99.2。 卡隆酸的液相图谱如图3所示。0041通过对比实施例1， 可以看出当所用强碱为乙醇钠， 反应溶剂为乙醇时， 收率较低，推测原因在于， 当所述强碱为甲醇钠， 所述对应反应溶剂为甲醇时， 因为两个原料(式I化合物和式II化合物)均为甲酯， 反应过程中不会发生酯交换反应， 转化率高， 副产物少。说明书5/7 页8CN 115477576 A80042实施例3反应瓶