【发明专利】钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂 CN104854096A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201380060616.1(22)申请日 2013.11.18(65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104854096 A(43)申请公布日 2015.08.19(30)优先权数据61/728,373 2012.11.20 US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2015.05.20(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/070556 2013.11.18(87)PCT国际申请的公布数据WO2014/081660 EN 2014.05.30(73)专利权人 莱西肯医药有限公司地址 美国得克萨斯州(72)发明人 肯尼斯戈登卡森尼科勒卡斯利恩古德温布赖斯奥尔登哈里森大卫布伦特罗林斯埃里克斯特罗贝尔布赖恩扎姆布罗维兹(74)专利代理机构 中原信达知识产权代理有限责任公司 11219代理人 刘慧杨青(51)Int.Cl.C07D 309/10(2006.01)C07H 5/00(2006.01)(56)对比文件CN 101490028 A,2009.07.22,摘要， 权利要求1， 实施例4.WO 2008/109591 A1,2008.09.12,第3-4、11-12页， 实施例13-15.审查员 李磊 (54)发明名称钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂(57)摘要本发明公开了钠葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)的抑制剂、 包含它们的组合物以及将它们用于治疗疾病和障碍例如糖尿病的方法。 具体的化合物由式(I)表示， 其各个取代基在本文中定义。权利要求书1页 说明书53页 附图5页CN 104854096 B2018.06.01CN 104854096 B1.化合物， 其是N-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酰胺：或其可药用盐。2.一种药物组合物， 其包含权利要求1的化合物和可药用赋形剂。3.权利要求2的药物组合物， 其中可药用赋形剂是稀释剂。4.治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求2或3的组合物在制备用于在需要的患者中治疗或管理心血管疾病、 障碍或代谢疾病、 障碍的药物中的应用。权利要求书1/1 页2CN 104854096 B2钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂技术领域0001本发明涉及可用于抑制钠葡萄糖协同转运蛋白1(SLGT1)的化合物、 包含它们的组合物以及它们的使用方法。背景技术00022型糖尿病是一种以由肝葡萄糖生成、 胰岛素分泌不足和/或外周胰岛素抗性所造成的高血糖症为特征的慢性疾病。 近年中， 相当多的努力已被引向发现这种疾病的治疗方式。 一种相对新的方法是钠葡萄糖协同转运蛋白(SLGT)的抑制， 其通过从血流中移除葡萄糖来降低血糖水平。0003在正常条件下， 血浆葡萄糖在肾小球中被过滤， 并且在健康个体中几乎完全被重吸收。 Obermeier,M.等， Drug Metabolism Disposition38(3):405-414,406(2010)。 所述重吸收由两种钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白： SGLT1和SGLT2而介导。 SGLT1在肠、 心脏和肾中表达， 而SGLT2主要表达在肾单位的近端小管中。 同上。 尽管已经描述了抑制两种转运蛋白的化合物， 但研究主要聚焦于发现选择性的SGLT2抑制剂。 这部分是由于发现了肠中SGLT1转运蛋白的缺陷造成一些葡萄糖和半乳糖吸收障碍， 以及相信SGLT1的抑制因此将伴有不可接受的 副作 用。 同 上。 因此 ， 目 前 在临 床试验中的 大多数 SGLT抑 制剂 ， 包括dapagliflozin、 canagliflozin和empagliflozin， 是选择性的SGLT2抑制剂。0004然而， 最近的临床试验结果却表明， SGLT1的抑制可以提供超出仅由葡萄糖重吸收的抑制所提供的益处。 参见例如美国专利申请公开号US-2011-0218159。 特别是， 据信SGLT1的抑制可以提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平。 参见例如Moriya,R.等， Am J Physiol Endocrinol Metab297:E1358E1365(2009)。 许多公知的糖尿病药物， 包括西他列汀、 维格列汀和沙格列汀， 通过抑制二肽基肽酶IV(DPP-4)发挥作用， 所述酶是负责GLP-1降解的酶。0005发明概述0006本发明是基于钠葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)的新的强效抑制剂的发现。 具体的抑制剂是SGLT1的选择性抑制剂。 具体的抑制剂具有低的系统暴露。0007本发明部分涉及包含下式的化合物及其可药用盐、 二聚体或三聚体的组合物和它们的使用方法：00080009其中： R1是氢或任选取代的C1-10-烷基、 C1-5-环烷基或5元杂环， 所述任选的取代是用一个或多个R1A取代； 每个R1A独立地是氨基、 酯、 酰胺、 硫醇、 羧酸、 氰基、 卤素、 羟基或任选取代的C1-4-烷氧基、 C1-5-环烷基或5元杂环， 所述任选的取代是用一个或多个R1B取代； 每个R1B独立地是C1-4-烷基、 卤素或羟基； n是0、 1或2； 每个R2独立地是F或OR2A， 其中每个R2A独立说明书1/53 页3CN 104854096 B3地是氢、 C1-4-烷基或酰基； 每个R3独立地是卤素、 羟基或任选取代的C1-10-烷基或C1-10-烷氧基， 所述任选的取代是用一个或多个R3A取代； 每个R3A独立地是氨基、 酯、 酰胺、 硫醇、 羧酸、氰基、 卤素、 羟基或任选取代的C1-4-烷氧基、 C1-5-环烷基或5元杂环， 所述任选的取代是用一个或多个R3B取代； 每个R3B独立地是C1-4-烷基、 氨基、 氰基、 卤素或羟基； p是0、 1或2； 每个R4独立地是R4A、 N(R4A)(R4B)、 OR4A、 SR4A、 -S(O)R4A或S(O)2R4A； R4A是任选取代的C4-20-烷基或4-20元杂烷基， 所述任选的取代是用一个或多个R4C取代， 并且其任选地附连到另一个R4A组成部分， 以提供二聚体或三聚体； R4B是氢或R4A； 每个R4C独立地是氨基、 氨酰基、 偶氮、 羰基、 羧基、 氰基、 甲酰基、 胍基、 卤素、 羟基、 亚氨酰基、 亚氨基、 异硫氰酸酯、 腈、 硝基、 亚硝基、 硝酰基、 氧代、 硫烷基(sulfanyl)、 亚磺酰基、 磺酰基、 硫醛、 硫氰酸酯、 硫酮、 硫脲、 脲或X1、 X1-L1-X2或X1-L1-X2-L2-X3， 其中每个X1、 X2和X3独立地是任选取代的C1-4-烷基、 C1-6-环烷基、 5-或6元杂环、 或芳基， 所述任选的取代是用一个或多个R4D取代， 并且每个L1和L2独立地是任选取代的C1-6-烷基或1-10元杂烷基， 所述任选的取代是用一个或多个R4E取代； 每个R4D独立地是R4E或任选地用一个或多个R4E取代的C1-6-烷基； 每个R4E独立地是氨基、 氨酰基、 偶氮、 羰基、羧基、 氰基、 甲酰基、 胍基、 卤素、 羟基、 亚氨酰基、 亚氨基、 异硫氰酸酯、 腈、 硝基、 亚硝基、 硝酰基、 氧代、 硫烷基、 亚磺酰基、 磺酰基、 硫醛、 硫氰酸酯、 硫酮或脲； 并且m是1、 2或3。0010具体的化合物由下式表示：00110012某些由下式表示：00130014本发明还涉及包含本文中公开的所述化合物的药物组合物， 以及使用它们治疗和/或管理心血管疾病和障碍、 代谢疾病和障碍、 肠疾病和障碍以及某些类型的癌症的方法。附图说明0015本发明的某些方面可以参考附图来理解。0016图1A示出了以1.0mg/kg( “mpk” )的剂量每日一次共4日给药的5种本发明的化合物， 对在最后给药后6小时喂食含葡萄糖餐食的18周龄雄性C57/Blk6小鼠的血糖水平的影响。 实验中每只动物的曲线下面积示出在图1B中。0017图2示出了对于每只小鼠来说， 化合物与介质相比对血浆tGLP-1的影响。0018图3示出了化合物对小鼠的盲肠葡萄糖的影响。0019图4示出了在给药本发明的化合物后15小时接受葡萄糖激惹给药后， 葡萄糖漂移的剂量依赖性的降低。 将化合物每日给药到维持在45高脂肪饮食的12周龄雄性KKay小说明书2/53 页4CN 104854096 B4鼠， 共22日。0020图5A示出了在给药26日后， 化合物对小鼠的HbA1c水平的影响。 图5B示出了在第0至27日之间， 小鼠的HbA1c水平的变化。0021图6示出了在给药29日后， 化合物对小鼠的餐后tGLP-1的影响。0022详细描述0023本发明是基于钠葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)的新的强效抑制剂的发现。0024定义0025除非另有指明， 否则术语 “烷基” 是指具有1至20(例如1至10或1至4)个碳原子的直链或支链烃类。 具有1至4个碳的烷基组成部分被称为 “短链烷基” 。 烷基的实例包括但不限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 异己基、 庚基、 4,4-二甲基戊基、 2,2,4-三甲基戊基、 壬基、 癸基、 十一烷基和十二烷基。 环烷基组成部分可以是单环或多环， 其实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基和金刚烷基。 烷基组成部分的其他实例具有直链、 支链和/或环状部分(例如1-乙基-4-甲基-环己基)。 术语 “烷基” 包括饱和烃类以及烯基和炔基组成部分。0026除非另有指明， 否则术语 “芳基” 是指由碳和氢原子构成的芳香环或芳香族或部分芳香族环系统。 芳基组成部分可以包含连接或稠合在一起的多个环。 特定芳基组成部分在它们的环中包含6至12个碳原子， 并被称为 “C6-12-芳基” 。 芳基组成部分的实例包括蒽基、 薁基、 联苯基、 芴基、 茚满、 茚基、 萘基、 菲基、 苯基、 1,2,3,4-四氢-萘和甲苯基。0027除非另有指明， 否则术语 “卤素” 涵盖氟、 氯、 溴和碘。0028除非另有指明， 否则术语 “杂烷基” 是指其中至少一个碳原子已被杂原子(例如N、 O或S)代替的烷基组成部分。 特定杂烷基组成部分是1-4元、 1-10元和4-20元的， 其中 “元” 的数目是组成链的碳或杂原子的数目(在这种情况下， 分别为1-4、 1-10或4-20)。 实例包括乙酸酯、 胺、 酰胺和酮组成部分。0029除非另有指明， 否则术语 “杂芳基” 是指其中至少一个碳原子已被杂原子(例如N、 O或S)代替的芳基组成部分。 其实例包括吖啶基、 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并异噻唑基、 苯并异噁唑基、 苯并喹唑啉基、 苯并噻唑基、 苯并噁唑基、 呋喃基、 咪唑基、 吲哚基、 异噻唑基、异噁唑基、 噁二唑基、 噁唑基、 酞嗪基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹啉基、 四唑基、 噻唑基和三唑基。0030除非另有指明， 否则术语 “杂环” 是指包含碳、 氢和至少一个杂原子(例如N、 O或S)的芳香族、 部分芳香族或非芳香族单环或多环的环或环系统。 杂环可以包含稠合或连接在一起的多个(即两个或更多)环。 杂环包括杂芳基。 其实例包括苯并1,3间二氧杂环戊烯基、 2,3-二氢-苯并1,4二氧杂芑基、 噌啉基、 呋喃基、 海因基、 吗啉基、 氧杂环丁烷基、 氧杂环丙烷基、 哌嗪基、 哌啶基、 吡咯烷酮基、 吡咯烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 四氢吡啶基、四氢嘧啶基、 四氢苯硫基、 四氢硫代吡喃基和戊内酰胺基。0031除非另有指明， 否则术语 “局部作用” 是指具有不良的系统暴露的化合物。 特定局部作用化合物当以10mg/kg的剂量口服给药于小鼠、 大鼠或人类时， 具有小于250、 100、 50或10nM的最高血浆浓度(