【发明专利】一种3-羟甲基-1,2,5,8A-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯的合成方法 CN113292568A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202110392206.3(22)申请日 2021.04.13(71)申请人 南通药明康德医药科技有限公司地址 226299 江苏省南通市启东经济开发区华石南路699号(72)发明人 周强张大为孙春于凌波徐学芹毛延军董径超马汝建徐艳白有银焦家盛兰倩倩高明飞姚宝元王曦卫维(74)专利代理机构 上海浦一知识产权代理有限公司 31211代理人 郑权(51)Int.Cl.C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称一种3-羟甲基-1,2,5,8A-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯的合成方法(57)摘要本发明涉及一种3羟甲基7,8二氢4H,6H1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯的合成方法， 分四步， 第一步， 化合物1在烷基锂试剂作用下和化合物2反应得到化合物3， 第二步， 化合物3和化合物4在水中合环反应得到化合物5；第三步， 化合物5在碱作用下分子内合环得到化合物6； 第四步， 化合物6经四氢铝锂还原酯基得到化合物7。 本发明的方法具有原料易得、 合成路线短、 适合放大、 收率较高等优点， 解决了目前没有适合工业化合成方法的技术问题。权利要求书2页 说明书5页CN 113292568 A2021.08.24CN 113292568 A1.一种3羟甲基7,8二氢4H,6H1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤：第一步： 在惰性氛围和第一反应溶剂中， 化合物1在烷基锂试剂作用下和化合物2反应得到化合物3；第二步： 化合物3和化合物4在第二反应溶剂中加热搅拌下反应， 直接环合得到化合物5；第三步： 化合物5在第三反应溶剂中在碱作用下发生分子内环合得到化合物6；第四步： 化合物6在第四反应溶剂中经四氢铝锂还原酯基得到化合物7， 即3羟甲基7,8二氢4H,6H1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯；反应式如下：其中， 所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 N,N二甲基甲酰胺、 或甲苯中的任意一种或多种；所述烷基锂试剂中的烷基选自甲基、 乙基、 丙基或丁基；所述化合物1中的X1选自氯或溴；所述化合物2中的X2选自氯或溴， R选自甲基、 乙基、 丙基或丁基；所述第二反应溶剂为水；所述第三反应溶剂选自四氢呋喃、 二氧六环、 甲基叔丁基醚、 N,N二甲基甲酰胺、 或甲苯中的任意一种或多种；所述碱选自钠氢、 碳酸钠或碳酸钾；所述第四反应溶剂选自四氢呋喃、 二氧六环、 甲基叔丁基醚、 N,N二甲基甲酰胺、 或甲苯中的任意一种或多种。2.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述第一步中， 化合物1在烷基锂试剂作用下脱去炔基氢， 再加入化合物2进行反应。3.如权利要求2所述的合成方法， 其特征在于， 所述第一步中， 化合物1、 烷基锂试剂与卤代甲酸乙酯三者的投料摩尔比为1： (13)： (110)； 优选地， 化合物1、 烷基锂试剂与卤代甲酸乙酯三者的投料摩尔比为1： (1.12)： (1.55)； 更优选地， 化合物1、 烷基锂试剂与卤代甲酸乙酯三者的投料摩尔比为1： (1.11.5)： (25)。4.如权利要求2所述的合成方法， 其特征在于， 所述第一步中， 化合物1与烷基锂试剂反应时， 反应温度为785； 优选地， 反应温度为78。权利要求书1/2 页2CN 113292568 A25.如权利要求2所述的合成方法， 其特征在于， 所述第一步中， 加入化合物2进行反应时， 反应温度为250； 优选地， 反应温度为2010。6.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述第二步中， 化合物3与化合物4的投料摩尔比为(13)： 1； 优选地， 化合物3与化合物4的投料摩尔比为(1.12)： 1； 更优选地，化合物3与化合物4的投料摩尔比为(1.11.5)： 1。7.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述第二步中， 化合物3与化合物4的反应温度为6090； 优选地， 反应温度为7080； 更优选地， 反应温度为85。8.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述第三步中， 化合物5与碱的投料摩尔比为1： (15)； 优选地， 化合物5与碱的投料摩尔比为1： (1.13)； 更优选地， 化合物5与碱的投料摩尔比为1： (1.52)。9.如权利要求8所述的合成方法， 其特征在于， 所述第三步中， 所述碱为钠氢， 将化合物5的第三反应溶剂的溶液滴加到氢化钠的第三反应溶剂的溶液中， 边滴加边搅拌反应； 反应温度为105， 反应时间为112h。10.如权利要求8所述的合成方法， 其特征在于， 所述第三步中， 所述碱为碳酸钠或碳酸钾， 将碱加入到化合物5的第三反应溶剂的溶液中， 加热至5066反应， 反应时间为824h。11.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述第四步中， 将化合物6的第四反应溶剂的溶液滴加到四氢铝锂的第四反应溶剂的溶液中， 边滴加边搅拌反应。12.如权利要求11所述的合成方法， 其特征在于， 所述第四步中， 化合物6与四氢铝锂的投料摩尔比为1： (15)； 优选地， 化合物3与化合物4的投料摩尔比为1： (1.13)； 更优选地， 化合物3与化合物4的投料摩尔比为1： (1.52)。13.如权利要求11所述的合成方法， 其特征在于， 所述第四步中， 反应温度为105；优选地， 反应温度为50。权利要求书2/2 页3CN 113292568 A3一种3羟甲基1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯的合成方法技术领域0001本发明涉及化学合成方法领域， 特别是涉及一种3羟甲基7,8二氢4H,6H1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯的合成方法。背景技术0002化合物3羟甲基7,8二氢4H,6H1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯(CAS:1250997433)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。 目前， 关于3羟甲基7,8二氢4H,6H1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯合成方法鲜有文献报道。0003因此， 针对该化合物需要开发一个原料易得， 操作方便， 反应易于控制， 总体收率适合， 适合工业化生产的合成方法。发明内容0004本申请所要解决的技术问题在于， 提供一种合成3羟甲基7,8二氢4H,6H1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯的方法， 具有原料易得、 合成路线短、 适合放大、 收率较高等优点。 主要解决目前该化合物没有制备方法的技术问题。0005为解决上述技术问题， 本申请提供以下技术方案：0006一种3羟甲基7,8二氢4H,6H1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯的合成方法， 包括以下步骤：0007第一步， 在惰性氛围和第一反应溶剂中， 化合物1在烷基锂试剂作用下和化合物2反应得到化合物3；0008第二步， 化合物3和化合物4在第二反应溶剂中加热搅拌下反应， 直接环合得到化合物5；0009第三步， 化合物5在第三反应溶剂中在碱作用下发生分子内环合得到化合物6；0010第四步， 化合物6在第四反应溶剂中经四氢铝锂还原酯基得到化合物7， 即3羟甲基7,8二氢4H,6H1,2,5,8A四氮杂薁5羧酸叔丁基酯；0011反应式如下：0012说明书1/5 页4CN 113292568 A40013其中， 所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 N,N二甲基甲酰胺、 或甲苯中的任意一种或多种； 所述烷基锂试剂中的烷基选自甲基、 乙基、 丙基或丁基； 所述化合物1中的X1选自氯或溴； 所述化合物2中的X2选自氯或溴， R选自甲基、 乙基、 丙基或丁基； 所述第二反应溶剂为水； 所述第三反应溶剂选自四氢呋喃、 二氧六环、 甲基叔丁基醚、 N,N二甲基甲酰胺、 或甲苯中的任意一种或多种； 所述碱选自钠氢、 碳酸钠或碳酸钾； 所述第四反应溶剂选自四氢呋喃、 二氧六环、 甲基叔丁基醚、 N,N二甲基甲酰胺、 或甲苯中的任意一种或多种。0014具体地， 所述第一步中， 化合物1在烷基锂试剂作用下脱出炔基氢， 再加入化合物2进行反应。0015具体地， 所述第一步中， 化合物1、 烷基锂试剂与卤代甲酸乙酯三者的投料摩尔比为1： (13)： (110)。 优选地， 化合物1、 烷基锂试剂与卤代甲酸乙酯三者的投料摩尔比为1： (1.12)： (1.55)； 更优选地， 化合物1、 烷基锂试剂与卤代甲酸乙酯三者的投料摩尔比为1： (1.11.5)： (25)。0016具体地， 所述第一步中， 化合物1与烷基锂试剂反应时， 反应温度为785； 优选地， 反应温度为78。0017具体地， 所述第一步中， 化合物1与烷基锂试剂的反应时间为30min90min； 优选地， 反应时间为45min75min； 更优选地， 反应时间为60min。0018具体地， 所述第一步中， 加入化合物2进行反应时， 反应温度为250； 优选地，反应温度为2010。0019具体地， 所述第一步中， 加入化合物2后， 反应时间为212h； 优选地， 反应时间为28h； 更优选地， 反应时间为46h。 可以通过TLC监测反应时间。0020优选地， 所述第一反应溶剂为无水溶剂或预先经过无水处理。0021优选地， 所述第一反应溶剂选自四氢呋喃或甲基叔丁基醚。0022具体地， 所述第二步中， 化合物3与化合物4的投料摩尔比为(13)： 1； 优选地， 化合物3与化合物4的投料摩尔比为(1.12)： 1； 更优选地， 化合物3与化合物4的投料摩尔比为(1.11.5)： 1。0023具体地， 所述第二步中， 化合物3与化合物4的反应温度为6090； 优选地， 反应温度为7080； 更优选地， 反应温度为85。0024具体地， 所述第二步中， 化合物3与化合物4的反应时间为624h； 优选地， 反应时间为816h； 更优选地， 反应时间为1012h。 通过TLC监测反应时间。0025具体地， 所述第三步中， 化合物5与碱的投料摩尔比为1： (15)； 优选地， 化合物5与碱的投料摩尔比为1： (1.13)； 更优选地， 化合物5与碱的投料摩尔比为1： (1.52)。0026具体地， 所述第三步中， 所述碱为钠氢， 将化合物5的第三反应溶剂的溶液滴加到氢化钠的第三反应溶剂的溶液中， 边滴加边搅拌反应； 反应温度为105， 反应时间为112h。 优选地， 所述第三步中， 碱为钠氢时， 反应温度为50。0027优选地， 所述第三步中， 碱为钠氢时， 反应时间为18h； 更优选地， 反应时间为26h。 可以通过TLC监测反应时间。0028优选地， 碱为钠氢时， 所述第三反应溶剂为无水溶剂或预先经过无水处理。0029优选地， 碱为钠氢时， 所述第三反应溶剂选自N,N二甲基甲酰胺。说明书2/5 页5CN 113292568 A50030优选地， 碱为钠氢时， 所述第三步在惰性氛围下进行反应。0031具体地， 所述第三步中， 所述碱为碳酸钠或碳酸钾， 将碱加入到化合物5的第三反应溶剂的溶液中， 加热至5066反应， 反应时间为824h。0032优选地， 所述第三步中， 碱为碳酸钠或碳酸钾时， 反应温度为5560。0033优选地， 所述第三步中， 碱为碳酸钠或碳酸钾时， 反应时间为1220h。 可以通过TLC监测反应时间。0034优选地， 碱为碳酸钠或碳酸钾时， 所述第三反应溶剂选自四氢呋喃。0035具体地， 所述第四步中， 将化合物6的第四反应溶剂的溶液滴加到四氢铝锂的第四反应溶剂的溶液中， 边滴加边搅拌反应。0036具体地， 所述第四步中， 化合物6与四氢铝锂的投料摩尔比为1： (15)； 优选地， 化合物3与化合物4的投料摩尔比为1： (1.13)； 更优选地， 化合物3与化合物4的投料摩尔比为1： (1.52)。0037具体地， 所述第四步中， 反应温度为105； 优选地， 反应温度为50。0038具体地， 所述第四步中， 反应时间为112h； 优选地， 反应时间为18h；