【发明专利】具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物及其应用 CN110193019A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910514285.3(22)申请日 2019.07.19(71)申请人 南京中医药大学地址 210023 江苏省南京市栖霞区仙林大道138号(72)发明人 朱悦段金廒詹华强(74)专利代理机构 南京经纬专利商标代理有限公司 32200代理人 杨海军(51)Int.Cl.A61K 31/704(2006.01)A61K 31/352(2006.01)A61K 31/575(2006.01)A61K 31/09(2006.01)A61P 25/24(2006.01)A61P 25/28(2006.01) (54)发明名称具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物及其应用(57)摘要本发明公开了一种具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物及其应用， 它由下列重量份数的原料制成： 人参皂苷Rg10.110份， 远志口山酮III0.110份， -细辛醚0.110份， 茯苓酸0.110份。 本发明提供的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物， 具有改善动物抑郁样行为， 增强神经退行性痴呆症模型动物学习与记忆能力的作用， 可用于制备抗抑郁与抗老年痴呆症的药物。权利要求书1页 说明书19页 附图10页CN 110193019 A2019.09.03CN 110193019 A1.一种具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物， 其特征在于， 它包括下列重量份数的原料： 人参皂苷Rg1 0.110份， 远志口山酮III 0.110份， -细辛醚0.110份， 茯苓酸0.110份。2.根据权利要求1所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物， 其特征在于， 它包括下列重量份数的原料： 人参皂苷Rg1 3份， 远志口山酮III 3份， -细辛醚0.3份， 茯苓酸0.1份。3.权利要求1或2所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗抑郁药物中的应用。4.权利要求1或2所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗老年痴呆症药物中的应用。5.权利要求1或2所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗老年痴呆症合并抑郁症的药物中的应用。6.根据权利要求3所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗抑郁药物中的应用， 其特征在于， 将组合物和药学上可接受的载体制成的口服制剂、 液体制剂以及缓释制剂。7.根据权利要求6所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗抑郁药物中的应用， 其特征在于， 口服制剂包括片剂、 锭剂或胶囊剂等； 液体制剂包括溶液剂、 糖浆剂、 混悬剂或注射剂； 缓释制剂包括肠包衣制剂、 固体分散体等。8.根据权利要求4所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗老年痴呆症药物中的应用， 其特征在于， 将组合物和药学上可接受的载体制成的口服制剂、 液体制剂以及缓释制剂。9.根据权利要求8所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗老年痴呆症药物中的应用， 其特征在于， 口服制剂包括片剂、 锭剂或胶囊剂等； 液体制剂包括溶液剂、糖浆剂、 混悬剂或注射剂； 缓释制剂包括肠包衣制剂、 固体分散体等。10.根据权利要求5所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗老年痴呆症合并抑郁症的药物中的应用， 其特征在于， 将组合物和药学上可接受的载体制成的口服制剂、 液体制剂以及缓释制剂。权利要求书1/1 页2CN 110193019 A2具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物及其应用技术领域0001本发明涉及一种组合物， 特别是涉及一种具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物及其临床上应用。背景技术0002抑郁症， 是一种以显著而持久的心境低落为主要临床特征的病症， 同时伴有失眠，记忆缺失， 饮食失调等症状， 严重者可出现自杀念头和行为。 据世界卫生组织统计， 抑郁症已成为世界第4大疾患， 并且预计到2020年， 可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。 抑郁症患者不能适应社会， 注意力下降， 是自杀的高危人群。 其具体发病机制主要有如下假说： (1)单胺类神经递质调控紊乱假说： 神经元突触间隙内神经递质5-羟色胺、 去甲肾上腺素、 多巴胺、 重摄取增加， 含量降低， 神经传导阻滞； (2)神经生长营养因子调控失常假说： 抑郁症患者海马与前额皮质部位神经生长因子(NGF)与脑源性神经营养因子(BDNF)缺失， 神经细胞萎缩、 神经可塑性受损； (3)神经内分泌失调假说： 抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续激活， 皮质醇释放增加， 作用于海马神经元的糖皮质激素受体， 最终损害海马组织， 导致神经元与胶质细胞受损， 影响神经可塑性； (4)中枢神经炎症假说： 抑郁症患者脑中炎症因子IL-1 ， IL-6， TNF- 表达增加， 激活HPA功能亢进， 加剧抑郁。 此外， 炎性因子会激活色氨酸犬尿酸通路， 导致去甲肾上腺素与5-羟色胺过度降解。 同时， 通路激活产生的喹啉酸则会激动NMDA受体， 引起神经兴奋毒性， 损伤海马神经元。 显然， 抑郁症是一种十分复杂的情志疾病， 涉及多种发病机理。 而现有的治疗抑郁症的药物， 包括： 三环类抗抑郁药， 如丙咪嗪等； 五羟色胺重摄取抑制剂， 如氟西汀等； 单胺氧化酶抑制剂， 如苯乙肼等， 均以提高神经元突触间隙神经递质的浓度， 抑制神经递质的重摄取作为治疗靶点， 不仅导致有30的抑郁症病人对现有药物无效。 更为严重的是， 一些抗抑郁药物， 例如氟西汀， 长期使用后病人易于产生自杀倾向。0003除抑郁症外， 老年痴呆症(另译阿尔茨海默症， 简称AD)也是广受社会关注的神经系统病变。 老年痴呆症， 是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病， 临床表现为认知和记忆功能不断恶化， 日常生活能力进行性减退， 并有各种神经精神症状和行为障碍。 全世界有2400万病患， 早期最显著的症状为健忘， 通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失。 随着病情的加重， 病人的语言能力、 空间辨别能力、 认知能力会逐步衰退。 调查显示， 80岁以后15的人有罹患痴呆性疾患的危险。 老年痴呆症患者最主要的病理表现是大脑皮质、 海马中存在大量的神经炎症老年斑与神经原纤维缠结。 对于其具体的发病机制主要有以下几点认识： (1)神经损伤加剧： AD患者脑内 -淀粉样蛋白(A )沉积， 通过氧自由基、 刺激胶质细胞产生炎症因子， 加剧神经元死亡。 同时A 的聚集导致神经元钙摄取增加， 引发兴奋型神经递质谷氨酸释放增加， 产生兴奋性中毒， 加剧神经元死亡； (2)神经生长受损： 在诸多损伤因素下， 神经可塑性降低。 患者脑内神经营养因子分泌不足， 导致神经元无法抵御损害， 生长异常， 构成轴突的Tau蛋白过度磷酸化， 形成神经原纤维缠结， 导致神经元退化死亡； (3)神经传导阻滞： 患者脑内胆碱能神经受损， 乙酰胆碱含量不足， 同时伴有多巴胺、 去甲肾上腺素、 5-羟色说明书1/19 页3CN 110193019 A3胺和-氨基丁酸含量下降， 相应受体表达降低， 导致神经传导阻滞； (4)血管病变： 脑部血管粥样硬化， 导致脑梗死， 脑血流量下降， 能量供给不足， 导致神经元损害和认知功能损害。脑部血管病变原是血管性痴呆的发病机制， 但是目前AD发病原因中， 该因素已居第2位。 总之， 神经退行性痴呆症的发病机制可归结为因衰老所致的脑内种种损伤因素增加， 导致神经生长受损， 影响神经传导功能的正常发挥， 产生意识障碍。0004目前， 老年痴呆症无法彻底根治， 有效的前期预防和延缓疾病进程， 显得尤其重要。 临床用药主要有(1)胆碱酯酶抑制剂， 如多奈哌齐、 加兰他敏、 石杉碱甲等,旨在抑制乙酰胆碱酯酶活性， 增加乙酰胆碱供给； (2)谷氨酸受体阻断剂， 如美金刚等,旨在减少神经兴奋毒性； (3)自由基清除剂和抗氧剂， 如司来吉兰(selegiline)， 旨在对抗氧化损伤神经毒性； (4)雌激素： 用于更年期妇女， 改善海马细胞的糖转运， 促进胆碱吸收转运， 促进神经元及神经突触完整性； 另有钙拮抗剂， 脑活素等。 可是这些药物的副作用常为人诟病， 除了常见的眩晕、 恶心呕吐等消化不良现象， 常会引发失眠等睡眠障碍等。 同时， 司来吉兰还具有心毒性。 雌激素替代疗法也有罹患乳腺癌的风险。0005目前， 临床研究发现， 抑郁症患者罹患老年痴呆症的风险远较一般人风险为高。 同时， 老年痴呆症患者也经常出现抑郁症与老年痴呆症并发的现象， 多表现为发病初期以抑郁症状为主， 随着疾病的发展， 出现记忆缺失等老年痴呆症的症状。 仔细研究这两种疾病的发病机理， 有诸多共性之处， 如神经递质传导紊乱， 神经营养因子缺失、 神经炎症损伤加剧，最终导致神经元退化死亡密切相关。 由于两种疾病多呈伴生状态， 病人往往同时需要服用两种不同的药物， 不仅用药不便， 更带来沉重的经济负担。 种种不便， 使医学界更为迫切的希望在传统草药中寻找可从多靶点， 多环节起作用的有效治疗方法与药物， 用于同时治疗老年痴呆症与抑郁症。发明内容0006发明目的： 本发明目的在于提供一种疗效可靠， 安全性好， 具有很好的抗抑郁与增强学习记忆能力的组合物。0007技术方案： 为了实现以上目的， 本发明采取的技术方案为：0008一种具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物， 它包括下列重量份数的原料： 人参皂苷Rg10.110份， 远志口山酮III 0.110份， -细辛醚0.110份， 茯苓酸0.110份。0009作为优选方案， 以上所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物， 它包括下列重量份数的原料： 人参皂苷Rg13份， 远志口山酮III 3份， -细辛醚0.3份， 茯苓酸0.1份。0010本发明所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗抑郁药物中的应用。0011本发明所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗老年痴呆症药物中的应用。0012本发明所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗老年痴呆症合并抑郁症的药物中的应用。0013本发明所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗抑郁药物中的应用， 将组合物和药学上可接受的载体制成的口服制剂、 液体制剂以及缓释制剂。 其中口服制剂包括片剂、 锭剂或胶囊剂等； 液体制剂包括溶液剂、 糖浆剂、 混悬剂或注射剂； 缓释制剂说明书2/19 页4CN 110193019 A4包括肠包衣制剂、 固体分散体等。0014本发明所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗老年痴呆症药物中的应用， 将组合物和药学上可接受的载体制成的口服制剂、 液体制剂以及缓释制剂。 其中口服制剂包括片剂、 锭剂或胶囊剂等； 液体制剂包括溶液剂、 糖浆剂、 混悬剂或注射剂； 缓释制剂包括肠包衣制剂、 固体分散体等。0015本发明所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在制备抗老年痴呆症合并抑郁症的药物中的应用， 将组合物和药学上可接受的载体制成的口服制剂、 液体制剂以及缓释制剂。0016有益效果： 本发明提供的组合物， 通过大量实验筛选了大量的化合物配伍所得。 动物模型实验结果表明： 该组合物具有显著的缓解动物抑郁样行为、 增加脑内神经递质与神经营养因子供给、 抑制中枢神经炎症、 抑制HPA轴激活的作用。 在拟老年痴呆症动物模型上，该组合物亦表现出增强模型动物学习记忆能力， 同时降低脑中 淀粉样蛋白含量， 增强神经营养因子的表达， 修复胆碱能神经系统， 提高脑组织SOD水平。 上述研究表明本发明提供的组合物有显著的抗抑郁对动物的抑郁症与老年痴呆症有显著的改善作用， 可用于制备改善抑郁症与老年痴呆症的药品或保健品， 适合抑郁症与神老年痴呆症患者。0017本发明所述的具有抗抑郁与抗老年痴呆症功效的组合物在改善抑郁症与老年痴呆症的药品或保健品中的应用， 将此组合物和药学上可接受的载体制成片剂、 胶囊剂、 固体分散体、 滴丸等固体制剂。 并且本发明提供的组合物， 实验过程中未发现明显毒副作用， 安全性好。附