【发明专利】具有改良溶出性质的组合物 CN111467501A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010442516.7(22)申请日 2020.05.22(71)申请人 深圳市泰力生物医药有限公司地址 518000 广东省深圳市光明区凤凰街道凤凰社区观光路招商局光明科技园A1A2栋A1栋8层(72)发明人 斯蒂芬R布林丹史密斯帕梅拉A史密斯田芳安妮齐默尔曼高明(74)专利代理机构 深圳正和天下专利代理事务所(普通合伙) 44581代理人 杨波(51)Int.Cl.A61K 47/61(2017.01)A61K 31/44(2006.01)A61K 31/5377(2006.01)A61K 31/517(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称具有改良溶出性质的组合物(57)摘要本发明涉及一种具有改良溶出性质的组合物， 包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐。 具有改良溶出性质的组合物包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐， 碱性替尼类药物在分子水平上分散于所述酸性聚合物中， 形成无定型固体分散体， 碱性替尼类药物分子与酸性聚合物之间形成离子键， 稳定性好， 提升了组合物的溶出速度和溶解度， 利于被患者吸收。权利要求书1页 说明书7页 附图7页CN 111467501 A2020.07.31CN 111467501 A1.一种具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐。2.根据权利要求1所述的具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 所述碱性替尼类药物为索拉非尼、 吉非替尼或厄洛替尼。3.根据权利要求1所述的具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 所述酸性聚合物为以下其中一种： 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)， 乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)， 乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)， 邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)， 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)， 邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)， 羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。4.根据权利要求1所述的具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 所述碱性替尼类药物在分子水平上分散于所述酸性聚合物中， 形成无定型固体分散体， 且在至少6个月的加速稳定性试验(40， 75相对湿度)中保持无定型态。5.根据权利要求1所述的具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 在溶出试验中， 所述组合物比对照组合物的溶出速度和溶解度高。6.根据权利要求5所述的具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 所述对照组合物是碱性替尼类药物， 或者相对应的如下盐型： 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐、 2-氯扁桃酸盐、 琥珀酸盐、 己二酸盐、 L-酒石酸盐、 戊二酸盐、 樟脑磺酸盐、 谷氨酸盐、 棕榈酸盐、 奎宁酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 乙酸盐、 L-苹果酸盐、 L-天冬氨酸盐、 甲酸盐、 氢溴酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 苯磺酸盐、 丁烷二磺酸盐、 1-5-萘二磺酸盐、 萘-1-磺酸盐或1-羟基萘甲酸盐。7.根据权利要求1至6任一项所述的具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 所述组合物包含碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为20:1至1:20； 或，所述组合物包含碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为10:1至1:10。8.根据权利要求1至6任一项所述的具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 单剂量中包含酸性聚合物的重量范围为1mg至10g、 20mg至1g、 20mg至300mg中的一种；单剂量中包含碱性替尼类药物的重量范围为1mg至800mg、 20mg至400mg、 1mg至200mg、1mg至100mg、 1mg至30mg中的一种。9.根据权利要求1至6任一项所述的具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 其中所述组合物的粒径为大于约1 m， 且不为纳米颗粒。10.根据权利要求1至6任一项所述的具有改良溶出性质的组合物， 其特征在于， 所述组合物为口服剂型， 还包含药学上可接受的一种或多种辅料， 其选自胶态二氧化硅、 润滑剂、填充剂、 崩解剂、 增塑剂、 着色剂、 乳化剂、 稀释剂、 调味剂、 粘合剂、 成膜聚合物、 抗氧化剂、光稳定剂、 自由基清除剂、 表面活性剂、 pH调节剂、 药物络合剂和抗微生物攻击的稳定剂或其组合。权利要求书1/1 页2CN 111467501 A2具有改良溶出性质的组合物技术领域0001本发明涉及医药领域， 更具体地说， 涉及一种具有改良溶出性质的组合物。背景技术0002替尼类药物属于酪氨酸激酶抑制剂， 是对传统癌症治疗方案的一种变革， 因为它对癌细胞的选择性非常高， 从而不对正常细胞产生杀伤， 目前已成为抗肿瘤的一线用药之一。 尽管在临床中已广泛使用， 替尼类固体口服药物存在水溶性差和生物利用度低的问题，临床使用剂量较高。0003市售索拉非尼片的推荐剂量为每次400mg， 每日两次， 用于治疗晚期肾细胞癌和原发肝细胞癌。 该药物的绝对生物利用度较低， 通常认为小于50， 在大鼠中仅为8.43(Biomaterials 2014,35,4565)。 同时该药物存在明显的食物效应， 不能在进食前后服用。0004市售吉非替尼片的推荐剂量为每次250mg， 每日一次， 用于治疗非小细胞肺癌。 该药物的绝对生物利用度约为50(Drugs 2002,62,2237)。 同样为治疗非小细胞肺癌的药物盐酸厄洛替尼， 剂量150mg/日， 口服生物利用度约为59， 且存在食物效应(Clinical Pharmacology 2006,46,282)。0005替尼类药物存在多晶型。 例如， 市售索拉非尼片中使用的索拉非尼甲苯磺酸盐的多晶型在专利WO2006034797/CN101065360B(及其同族专利)中公开； 吉非替尼的多晶型形式在专利CN1652790(及其同族专利)中公开； 厄洛替尼盐酸盐的多晶型在专利US6900221(及其同族专利)中公开。 尽管存在多晶型， 替尼类药物的水溶性较差。 对于难溶性药物， 水溶性是影响生物利用度的关键因素。 因此， 提高药物水溶性， 以提高生物利用度， 可降低药物剂量， 从而减少因高剂量导致的副作用， 也可降低单剂量药物成本。0006固体口服药物的吸收必须考虑药物释放至胃肠道的速率和溶解度， 药物通常先溶解在胃肠道内形成分子状态才能通过胃肠道黏膜吸收。 因此,药物的溶解是其在胃肠道吸收的前提。 由于药物在胃肠道的循环时间有限,一方面， 药物必须保证一定的溶出速度， 以在有限的循环时间内尽快形成分子状态； 另一方面， 药物应能够维持高溶解状态， 使得在胃肠道循环时被更多的吸收。0007无定型是药物分子的一种无序排列状态。 从吉布斯自由能的角度来说， 无定型是一种高能态， 它的溶解度在某些情况下可以超过药物的平衡溶解度， 达到 “过饱和溶解” 状态。 这种改善的溶出性质对提高生物利用度是有益的。 但是， 也正是因为处于高能态， 具有流动性的无定型药物分子能够重结晶为相对更稳定、 能级更低的结晶态， 导致无定型药物在存储过程中不稳定， 产生的结晶态杂质会影响药物的溶出和体内生物利用度。 通过形成无定型固体分散体， 使药物在分子水平上分散于聚合物， 可在一定程度上降低分子的流动性， 延缓重结晶过程； 然而， 通常分子与聚合物以氢键、 - 作用、 范德华力等结合， 这些作用力相对较弱， 药物在长期储存中仍有结晶风险。0008专利CN107162965A和CN104761492A公开了索拉非尼半甲苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的无定型。 专利CN103958483A公开了厄洛替尼多种盐型的无定型。 上述公开(包括其同族说明书1/7 页3CN 111467501 A3专利)未进行溶出试验， 也未进行充分的物理稳定性研究。0009综上， 本领域需要持续开发用于难溶性替尼类药物的改良型固体口服剂型， 使其具有更优的溶出性质和生物利用度。 同时， 本领域需要改善难溶性替尼类药物的溶出性质而不损害其物理稳定性。发明内容0010本发明要解决的技术问题在于， 为了改善难溶性(替尼类)药物的溶出性质， 提供一种具有改良溶出性质的组合物。0011本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 构造一种具有改良溶出性质的组合物， 包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐。0012优选地， 所述碱性替尼类药物为索拉非尼、 吉非替尼或厄洛替尼。0013优选地， 所述酸性聚合物为以下其中一种： 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)， 乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)， 乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)， 邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)， 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)， 邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)， 羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。0014优选地， 所述碱性替尼类药物在分子水平上分散于所述酸性聚合物中， 形成无定型固体分散体， 且在至少6个月的加速稳定性试验(40， 75相对湿度)中保持无定型态。0015优选地， 在溶出试验中， 所述组合物比对照组合物的溶出速度和溶解度高。0016优选地， 所述对照组合物是碱性替尼类药物， 或者相对应的如下盐型： 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐、 2-氯扁桃酸盐、 琥珀酸盐、 己二酸盐、 L-酒石酸盐、 戊二酸盐、 樟脑磺酸盐、 谷氨酸盐、 棕榈酸盐、 奎宁酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 乙酸盐、 L-苹果酸盐、 L-天冬氨酸盐、 甲酸盐、 氢溴酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 苯磺酸盐、 丁烷二磺酸盐、 1-5-萘二磺酸盐、 萘-1-磺酸盐或1-羟基萘甲酸盐。0017优选地， 所述组合物包含碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为20:1至1:20；或，0018所述组合物包含碱性替尼类药物:酸性聚合物的重量比为10:1至1:10。0019优选地， 单剂量中包含酸性聚合物的重量范围为1mg至10g、 20mg至1g、 20mg至300mg中的一种；0020单剂量中包含碱性替尼类药物的重量范围为1mg至800mg、 20mg至400mg、 1mg至200mg、 1mg至100mg、 1mg至30mg中的一种。0021优选地， 其中所述组合物的粒径为大于约1 m， 且不为纳米颗粒。0022优选地， 所述组合物为口服剂型， 还包含药学上可接受的一种或多种辅料， 其选自胶态二氧化硅、 润滑剂、 填充剂、 崩解剂、 增塑剂、 着色剂、 乳化剂、 稀释剂、 调味剂、 粘合剂、成膜聚合物、 抗氧化剂、 光稳定剂、 自由基清除剂、 表面活性剂、 pH调节剂、 药物络合剂和抗微生物攻击的稳定剂或其组合。0023实施本发明的具有改良溶出性质的组合物， 具有以下有益效果： 具有改良溶出性质的组合物包括碱性替尼类药物分子和酸性聚合物形成的盐， 碱性替尼类药物在分子水平上分散于所述酸性聚合物中， 形成无定型固体分散体， 碱性替尼类药物分子与酸性聚合物之间形成离子键， 稳定性好， 提升了组合物的溶出速度和溶解度， 利于被患者吸收。说明书2/7 页4CN 111467501 A4附图说明0024下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明， 附图中：0025图1是本发明索拉非尼:HPMCP盐的偏光显微图；0026图2是本发明索拉非尼:HPMCP盐在喷雾干燥制备后测量的X-射线粉末衍射图；0027图3是本发明吉非替尼:HPMCP盐在喷雾干燥制备后测量的X-射线粉末衍射图；0028图4是本发明厄洛替尼:HPMCP盐在喷雾干燥制备后测量的X-射线粉末衍射图；0029图5A是本发明索拉非尼： HPMCP盐组合物、 索拉非尼:HPMCP物理混合物、 索拉非尼游离碱和HPMCP在一区域的红外光谱对比图；0030图5B是本发明索拉非尼： HPMCP盐组合物、 索拉非尼:HPMCP物理混合物、 索拉非尼游离碱和HPMCP在另一区域的红外光谱对比图；0031图6是本发明索拉非