【发明专利】具有抗血小板聚集活性的4取代苯并二氮卓2酮类化合物及其超临界制备方法 CN107880020A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711220510.X(22)申请日 2017.11.29(71)申请人 河南龙湖生物技术有限公司地址 453000 河南省新乡市牧野区学院路(72)发明人 毛龙飞雷艳生梁鹏刘国锋(74)专利代理机构 北京科家知识产权代理事务所(普通合伙) 11427代理人 陈娟(51)Int.Cl.C07D 401/04(2006.01)A61P 7/02(2006.01) (54)发明名称具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法(57)摘要本发明公开了一种4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法， 属于医药中间体合成技术领域。 本发明的技术方案要点为： 一种4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物， 具有如下结构：， 其中R为甲基、 乙基、 丙基、异丙基、 环丙基、 或环己基。 本发明还公开了一种4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法。 本发明通过新的方法合成了一种4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物， 反应过程操作简单易行， 原料廉价易得， 绿色环保， 反应效率较高且重复性较好。权利要求书3页 说明书9页CN 107880020 A2018.04.06CN 107880020 A1.具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物， 其特征在于其分子结构式为：其中R为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 或环己基。2.一种权利要求1所述的具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法， 其特征在于具体步骤为：A、 苯胺与特戊酰氯在超临界CO2中发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺； N-苯基三甲基乙酰胺在超临界CH3OH下与4-吡啶甲醛发生加成反应得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；B、 N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺在超临界CO2中被氧化， 其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基， 得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺； N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下下脱去叔丁酰基得到2-(4-哌啶酮基)苯胺；C、 2-(4-哌啶酮基)苯胺在DCC作用下与Boc氨基乙酰氯在超临界CH3OH中发生取代反应生成N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；D、 N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl在THF中反应， 脱去Boc基团的同时成盐得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；E、 N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在超临界CO2中， 发生酮胺缩合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并e1,4二氮桌-2(3H)-酮；F、 5-(4-吡啶基)-1H-苯并e1,4二氮桌-2(3H)-酮与在超临界CO2中发生缩合反应生成化合物G、 化合物与碘代化合物在超临界CH3OH中发生取代和脱去反应得到权利要求书1/3 页2CN 107880020 A2化合物3.根据权利要求2所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法， 其特征在于步骤A的具体过程为： 在超临界反应釜中加入苯胺、 特戊酰氯和碳酸钾， 通入超临界CO2于30、 20MPa搅拌反应30min， 反应完全后体系内加入氯仿，搅拌后离心， 有机相浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺； 把所得到的N-苯基三甲基乙酰胺和4-吡啶甲醛加入超临界反应釜中， 通入超临界CH3OH于220、 15MPa搅拌反应2h， 反应完全后体系内加入乙酸乙酯， 搅拌后离心， 有机相浓缩得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品， 再经柱层析分离得到纯品。4.根据权利要求2所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法， 其特征在于步骤B的具体过程为： 在超临界反应釜中加入N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺， 通入氧气1MPa和超临界CO2于40、 13MPa搅拌反应1h， 反应完全后体系内加入乙酸乙酯， 搅拌后离心， 有机相浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺； 把所得到的N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和盐酸的混合溶液中， 在室温条件下进行搅拌反应， 搅拌2h后加热至回流， 继续反应5h， TLC监控原料反应完全； 真空浓缩蒸除乙醇， 再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH7， 再用二氯甲烷萃取反应液三次， 合并有机相后浓缩得到2-(4-哌啶酮基)苯胺的粗品， 再经柱层析分离得到纯品。5.根据权利要求2所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法， 其特征在于步骤C的具体过程为： 在超临界反应釜中加入2-(4-哌啶酮基)苯胺、 Boc氨基乙酰氯和DCC， 通入超临界CH3OH于240、 10MPa搅拌反应1h， 反应完全后体系内加入氯仿， 搅拌过滤后再分别用10的HCl溶液和饱和碳酸钠溶液洗涤， 分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品， 再经柱层析分离得到纯品。6.根据权利要求2所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法， 其特征在于步骤D的具体过程为： 在反应瓶中， 把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺加入到含有4M HCl的THF中， 在室温条件下搅拌反应2h， TLC监控原料反应完全， 过滤反应液， 滤饼为N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐。7.根据权利要求2所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法， 其特征在于步骤E的具体过程为： 在超临界反应釜中加入N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐、 甲醇钠和甲醇， 通入超临界CO2于30、 8MPa搅拌反应1h，反应完全后体系内加入水和二氯甲烷， 搅拌后离心， 有机相浓缩后得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并e1,4二氮桌-2(3H)-酮。8.根据权利要求2所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法， 其特征在于步骤F的具体过程为： 在超临界反应釜中加入5-(4-吡啶基)-1H-苯并e1,4二氮桌-2(3H)-酮、和四氯化碳， 再加入定量的弱酸性权利要求书2/3 页3CN 107880020 A3催化剂以避免酰胺的水解， 通入超临界CO2于30、 8MPa20MPa搅拌反应2h4h， 反应完全后体系内加入一定量的水， 然后把反应液缓慢滴加到冰正庚醇溶液中， 有固体析出， 抽滤得到化合物所述的能够避免酰胺的水解的弱酸性催化剂为磷钨酸， 硅钨酸， 磷钼酸或ZrO2-TiO2。9.根据权利要求2所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法 ， 其特征在于步骤G的具体过程为 ： 在超临界反应釜中加入碘代烷基化合物和二氯甲烷， 通入超临界CH3OH于240、 10MPa搅拌反应2h， 反应完全后蒸出溶剂， 加入一定量的冰水， 有大量固体析出， 抽滤得到化合物10.如权利要求1所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物在制备抗血小板聚集药物中的应用。权利要求书3/3 页4CN 107880020 A4具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法技术领域0001本发明属于医药合成技术领域， 具体涉及一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法。背景技术0002苯并二氮卓结构具有广泛的生理活性和药理作用， 是目前药物化学领域研究的热点。 苯并二氮卓类化合物具有抗焦虑、 镇静催眠、 抗惊厥、 肌肉松弛等作用， 在医学上常用于镇静剂和治疗心血管疾病的的药物。0003超临界流体(supercriticalfluid SCF)是指处于临界温度和临界压力以上的流体,具有独特的物理化学性质,兼具气体和液体的优点： 粘度小近似于气体、 密度大接近于液体、 扩散系数是液体的几十倍甚至上百倍,因此它具有很强的溶解能力和良好的流动性及传递性,在临界点附近对温度和压力的变化非常敏感。 常用的超临界流体有CO2、 NH3、CH3OH、 C2H5OH等。 相比于传统有机合成方法， 超临界流体具有操作条件温和、 催化剂可回收、绿色环保等特点。0004本研究利用超临界流体设计合成了一种4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物， 该路线具有操作简单、 收率高的特点， 通过巧妙的方法活化了羰基邻位碳原子， 使其上面的氢容易被取代， 并且使羰基能够很快被还原回原样， 具有良好的工业前景， 并对所得到的化合物进行了抗血小板聚集活性检测。发明内容0005本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法。0006一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物结构如式 所示：00070008式 中， R为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 或环己基。0009一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法， 其特征在于具体步骤为：0010A、 苯胺与特戊酰氯在超临界CO2中发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺； N-苯基三甲基乙酰胺在超临界CH3OH下与4-吡啶甲醛发生加成反应得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；0011B、 N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺在超临界CO2中被氧化， 其结说明书1/9 页5CN 107880020 A5构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基， 得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺； N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下下脱去叔丁酰基得到2-(4-哌啶酮基)苯胺；0012C、 2-(4-哌啶酮基)苯胺在DCC作用下与Boc氨基乙酰氯在超临界CH3OH中发生取代反应生成N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；0013D、 N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl在THF中反应， 脱去Boc基团的同时成盐得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；0014E、 N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在超临界CO2中， 发生酮胺缩合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并e1,4二氮桌-2(3H)-酮；0015F、 5-(4-吡啶基)-1H-苯并e1,4二氮桌-2(3H)-酮与在超临界CO2中发生缩合反应生成化合物0016G、 化合物与碘代化合物在超临界CH3OH中发生取代和脱去反应得到化合物0017进一步限定， 步骤A的具体过程为： 在超临界反应釜中加入苯胺、 特戊酰氯和碳酸钾， 通入超临界CO2于30、 20MPa搅拌反应30min， 反应完全后体系内加入氯仿， 搅拌后离心， 有机相浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺； 把所得到的N-苯基三甲基乙酰胺和4-吡啶甲醛加入超临界反应釜中， 通入超临界CH3OH于220、 15MPa搅拌反应2h， 反应完全后体系内加入乙酸乙酯， 搅拌后离心， 有机相浓缩得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品， 再经柱层析分离得到纯品。0018进一步限定， 步骤B的具体过程为： 在超临界反应釜中加入N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺， 通入氧气1MPa和超临界CO2于40、 13MPa搅拌反应1h， 反应完全后体系内加入乙酸乙酯， 搅拌后离心， 有机相浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺； 把所得到的N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和盐酸的混合溶液中， 在室温条件下进行搅拌反应， 搅拌2h后加热至回流， 继续反应5h， TLC监控原料反应完说明书2/9 页6CN 10788002