【发明专利】D-丝氨酸的氘化类似物及其用途 CN111491629A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201880081985.1(22)申请日 2018.11.21(30)优先权数据62/590,109 2017.11.22 US62/636,081 2018.02.27 US62/636,427 2018.02.28 US62/755,157 2018.11.02 US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2020.06.18(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2018/062263 2018.11.21(87)PCT国际申请的公布数据WO2019/104179 EN 2019.05.31(71)申请人 康塞特医药品公司地址 美国马萨诸塞州(72)发明人 D德勒CL布鲁梅尔JF刘RD童(74)专利代理机构 北京律盟知识产权代理有限责任公司 11287代理人 刘锋(51)Int.Cl.A61K 31/198(2006.01)C07B 59/00(2006.01)A61K 38/00(2006.01)C12P 13/06(2006.01) (54)发明名称D-丝氨酸的氘化类似物及其用途(57)摘要本发明涉及氘化D-丝氨酸、 其药学上可接受的盐、 其类似物及前药、 其医药组合物及使用方法。权利要求书2页 说明书36页 附图14页CN 111491629 A2020.08.04CN 111491629 A1.一种医药组合物， 其包括式I化合物：其中R1为-OH、 -OD、 -O-C1-4烷基或氨基酸残基；R2为H、 D、 -C1-4烷基、 -C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C1-6羟烷基；R3为H、 D或氨基酸残基；R4为H或D； 且Y1、 Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D， 其限制条件为Y1、 Y2a及Y2b中的至少一者为D； 其中特别指定为氘的各位置具有至少50.1的氘纳入；或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载剂。2.根据权利要求1所述的医药组合物， 其中R1或R3为D-D-丝氨酸残基。3.根据权利要求1所述的医药组合物， 其中所述化合物为式II化合物：其中Y1、 Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D， 其限制条件为Y1、 Y2a及Y2b中的至少一者为D；或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的医药组合物， 其中Y1为D。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药组合物， 其中Y2a及Y2b各自为H。6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药组合物， 其中Y2a及Y2b各自为D。7.根据权利要求1所述的医药组合物， 其中所述化合物是选自化合物100及化合物103：8.根据权利要求1所述的医药组合物， 其中所述化合物为化合物100：权利要求书1/2 页2CN 111491629 A29.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的医药组合物， 其中特别指定为氘的各位置具有至少90的氘纳入。10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的医药组合物， 其中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的医药组合物， 其中所述式I化合物的立体异构纯度为至少约90。12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的医药组合物， 其中所述医药组合物适于经口投与。13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的医药组合物， 其中所述医药组合物包括0.1g至60g的所述式I化合物。14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物， 其中所述医药组合物进一步包括抗精神病药物。15.一种治疗NMDAR脑炎的方法， 所述方法包括向有需要的个体投与有效量的根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物。16.一种治疗以下疾病的方法： 癫痫、 NMDAR脑炎、 帕金森氏症、 帕金森氏症中的认知缺乏、 阿兹海默氏症、 轻度认知障碍、 肌肉萎缩性侧索硬化症ALS、 亨廷顿氏症、 精神分裂症、 躁郁症、 双相躁狂、 双相抑郁症、 难治性抑郁症、 抑郁症中的认知缺乏、 重度抑郁症、 广泛性焦虑症、 具有混合特征的重度抑郁症及与亨廷顿氏症相关的认知缺乏、 主观认知减退、 创伤性脑损伤或路易体失智症， 所述方法包括向有需要的个体投与有效量的根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物。17.一种治疗抑郁症的方法， 所述方法包括向有需要的个体投与有效量的根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物。18.一种提高NMDA受体功能的方法， 所述方法包括使细胞与根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物接触， 从而所述细胞中的NMDA受体功能得以提高。19.一种治疗精神分裂症的方法， 所述方法包括向有需要的个体投与有效量的根据权利要求1至14中任一权利要求所述的医药组合物。20.根据权利要求19所述的方法， 其中所述方法进一步包括向所述个体投与抗精神病治疗剂。权利要求书2/2 页3CN 111491629 A3D-丝氨酸的氘化类似物及其用途背景技术0001N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体或NMDAR)为神经细胞中的谷氨酸受体及离子通道。 NMDAR的活化允许带正电的离子流动通过膜。 NMDA受体在影响记忆及情绪的生理过程中起作用。 参见例如尼科尔斯(Nicholls)等人,神经元(Neuron),2008,58(1):104-17。 促效剂(诸如N-甲基-D-天冬氨酸或谷氨酸)及共促效剂(诸如甘氨酸或D-丝氨酸)的结合是NMDAR活化所必需的。0002已报导调节NMDA受体的药剂适用于各种治疗性应用。 举例来说 ， 美金刚(memantine)用于治疗阿兹海默氏症及路易体失智症。 然而， 用NMDA调节剂进行治疗可能具有诸如镇静及幻觉的副作用。0003抗NMDAR脑炎为自体免疫脑炎， 其特征在于存在针对突触NMDAR的抗体。 抗NMDAR脑炎(也被称作NMDA受体抗体脑炎或NMDAR脑炎)已成为最常见且最佳表征的抗体确定的自体免疫神经元病症。 与针对NMDAR的抗体相关联的脑炎主要影响儿童及青少年， 在具有或不具有肿瘤关联的情况下发生， 对治疗起反应， 但会复发。 抗NMDAR脑炎的精确发病率未知。 归因于症候群的罕见性及变化的临床表现， 抗NMDAR症候群可能被误诊且未得到充分认识。0004精神分裂症为一种慢性且破坏性神经精神异常， 其被排定为全球范围内失能的主要原因。 几乎1的全球人口罹患所述疾病， 其对男性及女性的影响相同， 且以类似盛行率水平侵袭所有种族及社会经济团体。 所述疾病的特征在于分类成被称为正性症状(幻觉及妄想行为)、 负性症状(快感缺乏、 社会退缩及神气呆滞)及认知功能不全(学习、 记忆及执行功能能力减弱)的三个集群的多种症状。 当前可用的抗精神病药展现对正性症状的功效， 但其治疗负性症状及认知缺乏的能力受限。0005D-丝氨酸天然存在于人体内， 尽管其存在量远小于L-丝氨酸。 在蛋白质中仅发现L-丝氨酸。00060007D-丝氨酸为NMDA受体的促效剂。 学术研究已证明， 当添加到D2抗精神病药物(结合到多巴胺D2受体且抑制或阻断多巴胺D2受体的活化的抗精神病药)中时， D-丝氨酸的口服给药会引起精神分裂症患者的阳性、 阴性及认知症状的剂量依赖型改善。 然而， 临床前研究已证明投与D-丝氨酸会在大鼠中导致肾毒性。 另外， 在接受高剂量D-丝氨酸的一些患者中，观测到表明肾脏损伤的临床研究结果。 因此， 在历史上D-丝氨酸的临床开发受限。0008仍需要用于NMDAR脑炎及由NMDAR介导的神经病状(包含精神分裂症)的改进治疗。发明内容0009目前已发现， 相对于D-丝氨酸， D-丝氨酸的氘化形式(D-D-丝氨酸)可具有有利特性， 包含肾毒性降低。 此外， 氘化D-丝氨酸具有在大脑的关键疾病相关区域中恢复NMDA受体说明书1/36 页4CN 111491629 A4活性的潜能。0010在一个方面中， 本发明涉及D-丝氨酸的氘化形式、 其药学上可接受的盐、 其类似物及前药、 其医药组合物及使用方法。0011在一个方面中， 本发明提供一种医药组合物， 其包括式I化合物：00120013其中0014R1为-OH、 -OD、 -O-C1-4烷基或氨基酸残基；0015R2为H、 D、 -C1-4烷基、 -C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C1-6羟烷基；0016R3为H、 D或氨基酸残基；0017R4为H或D；0018Y1、 Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D， 其限制条件为Y1、 Y2a及Y2b中的至少一者为D；其中特别指定为氘的各位置具有至少50.1氘纳入；0019或其药学上可接受的盐；0020及药学上可接受的载剂。0021在某些实施例中， 在式I化合物中， R1或R3为D-D-丝氨酸残基(氘化D-丝氨酸的残基)。0022在某些实施例中， 化合物为式II化合物：00230024其中Y1、 Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D， 其限制条件为Y1、 Y2a及Y2b中的至少一者为D；0025或其药学上可接受的盐。0026在某些实施例中， 化合物是选自化合物100及化合物103：00270028本发明还提供此类化合物及组合物在治疗疾病及病状的方法中的用途， 所述疾病说明书2/36 页5CN 111491629 A5及病状通过投与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的调节剂有益地治疗。 一些示范性实施例包含治疗选自以下的疾病或病状的方法： 癫痫、 NMDAR脑炎、 帕金森氏症、 帕金森氏症中的认知缺乏、 阿兹海默氏症、 轻度认知障碍、 肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、 亨廷顿氏症、 精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、 认知症状及/或负性症状， 以及前驱性精神分裂症)、 躁郁症、 双相躁狂、 双相抑郁症、 难治性抑郁症、 抑郁症中的认知缺乏、 重度抑郁症、 广泛性焦虑症、 具有混合特征的重度抑郁症及与诸如亨廷顿氏症的疾病或病状相关联的认知缺乏、 主观认知减退、 创伤性脑损伤、 路易体失智症， 所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明化合物或医药组合物的步骤。0029本发明还提供一种治疗精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、 负性症状及/或认知症状)的方法， 所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明化合物或医药组合物。0030本文还揭示了本发明的其它方面及实施例。附图说明0031图1为展示在投与30mg/kg的单次剂量之后， 化合物100在大鼠血浆、 海马及皮质中的浓度的图。0032图2为展示在投与300mg/kg的单次剂量之后， 非氘化D-丝氨酸在大鼠血浆、 海马及皮质中的浓度的图。0033图3为展示在投与150mg/kg的单次剂量之后， 化合物100在大鼠血浆、 海马及皮质中的浓度的图。0034图4为展示在投与150mg/kg的单次剂量的化合物100或非氘化D-丝氨酸之后， 大鼠体内尿素氮含量的图。0035图5为展示在投与150mg/kg的单次剂量的化合物100或非氘化D-丝氨酸之后， 大鼠体内肌酸酐含量的图。0036图6为展示在投与150mg/kg的单次剂量的化合物100或非氘化D-丝氨酸之后， 大鼠体内GGAT含量的图。0037图7为展示在PO(经口)投与非氘化D-丝氨酸及氘化D-丝氨酸(化合物100)之后， 大鼠体内肌酸酐含量的图。0038图8为展示在PO(经口)投与非氘化D-丝氨酸及氘化D-丝氨酸(化合物100)之后， 大鼠体内肌酸酐平均含量的图。0039图9为展示在PO(经口)投与非氘化D-丝氨酸及氘化D-丝氨酸(化合物100)之后， 大鼠体内尿素氮(BUN)含量的图。0040图10为展示在PO(经口)投与非氘化D-丝氨酸及氘化D-丝氨酸(化合物100)之后，大鼠体内尿素氮(BUN)平均含量的图。0041图11为展示在投与各种剂量的非氘化D-丝氨酸之后， 大鼠体内尿素氮含量的图。0042图12为展示在投与各种剂量的非氘化D-丝氨酸之后， 大鼠体内肌酸酐含量的图。0043图13为展示在投与各种剂量的非氘化D-丝氨