【发明专利】4氟2甲基吲哚及其制备方法和应用 CN106966951A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710264550.8(22)申请日 2017.04.21(71)申请人 常州佳德医药科技有限公司地址 213000 江苏省常州市天宁区郑陆镇三皇庙村委胡庄头302号(72)发明人 张超(74)专利代理机构 南京知识律师事务所 32207代理人 高桂珍(51)Int.Cl.C07D 209/08(2006.01) (54)发明名称4-氟-2-甲基吲哚及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种新化合物4-氟-2-甲基吲哚， 并公开了其制备方法和应用， 4-氟-2-甲基吲哚的结构见式1， 以2,3-二氟硝基苯为原料， 经取代， 保护， 还原， 环合得到4-氟-2-甲基吲哚。 所提供的新化合物4 氟 2 甲基吲哚， 合成路线反应条件能够稳定的得到产物， 避免副反应发生。 并且所用原料都常见易得， 反应条件较为温和， 对实验设备要求也不高。 新化合物4 氟 2 甲基吲哚以其独有的化学结构， 而使衍生出的医药和农药具有独特的生理活性， 可作为新型高效的医药和农药的中间体。权利要求书2页 说明书4页 附图2页CN 106966951 A2017.07.21CN 106966951 A1.一种4-氟-2-甲基吲哚化合物， 其特征在于： 所述化合物的分子式为C9H8NF， 具有式1结构：2.一种根据权利要求1所述的4-氟-2-甲基吲哚的制备方法， 其特征在于包括以下步骤：(1)以四氢呋喃为溶剂， 氢化钠存在下， 在10以下， 滴加乙酰乙酸乙酯， 搅拌30分钟后再滴加2,3-二氟硝基苯， 室温反应48小时以上得到2-(2-氟-6-硝基苯基)-3-乙酰乙酸乙酯；(2)2-(2-氟-6-硝基苯基)-3-乙酰乙酸乙酯在浓盐酸和冰醋酸组成的混酸条件下90反应24小时， 得到取代物；(3)以甲苯为溶剂， 取代物和乙二醇在对甲苯磺酸催化剂存在下， 回流脱水反应24小时， 得到保护物；(4)以甲醇为溶剂， 保护物和甲酸铵在钯炭催化剂作用下， 回流反应3小时， 得到还原物；(5)以甲醇， 水为溶剂， 还原物在盐酸， 氮气保护下， 回流23小时得到4-氟-2-甲基吲哚权利要求书1/2 页2CN 106966951 A23.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤2中混酸中浓盐酸和冰醋酸的体积比为0.51.5： 1。4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤2中加入2-(2-氟-6-硝基苯基)-3-乙酰乙酸乙酯和混酸比例为1mol： 12L。5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤3中加入取代物和乙二醇的摩尔比为1： 24。6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤4中加入保护物和甲酸铵的重量比为1： 1。7.一种根据权利要求1所述的4-氟-2-甲基吲哚在医药中间体或农药方面的应用。权利要求书2/2 页3CN 106966951 A34-氟-2-甲基吲哚及其制备方法和应用技术领域0001本发明属于有机合成技术领域， 特别涉及一种新化合物4-氟-2-甲基吲哚及其制备方法和应用。背景技术0002吲哚以其独有的化学结构， 而使衍生出的医药和农药具有独特的生理活性， 许多生理活性很强的天然物质， 均为吲哚的衍生物， 倍受世人瞩目， 如其下游产品2-甲基吲哚、3-甲基吲哚、 1-丁基-2-甲基吲哚、 N-甲基-2-苯基吲哚、 3-二甲胺甲基吲哚、 吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丁酸、 吲哚满、 5-羟基吲哚、 5-甲氧基吲哚、 吲哚-3-甲醛、 5-硝基吲哚、 吲哚-3-羧酸、 吲哚-2-羧酸、 N-甲基吲哚、 2-甲基二氢化吲哚、 吲哚-3-甲腈、 吲哚乙腈均为重要新型高效的医药和农药的中间体。 在医药方面可以合成解热镇痛剂、 兴奋药、 降压药、 血管扩张药、抗阻胺药等。 许多天然药物中均有吲哚结构， 如中成药六神丸中的蟾酥就含有5-羟基吲哚衍生物， 许多生物碱中含有吲哚环系， 常用降压药物利血平就是吲哚的重要衍生物等。发明内容0003本发明目的在于提供一种新化合物4-氟-2-甲基吲哚， 并提供上述化合物的制备方法及在医药中间体或农药方面的应用。0004为了实现上述目的， 本发明采用以下技术方案： 一种4-氟-2-甲基吲哚化合物， 所述化合物的分子式为C9H8NF， 具有式1结构：00050006一种所述4-氟-2-甲基吲哚的制备方法， 包括以下步骤：0007(1)以四氢呋喃为溶剂， 氢化钠存在下， 在10以下， 滴加乙酰乙酸乙酯， 搅拌30分钟后再滴加2,3-二氟硝基苯， 室温反应48小时以上得到2-(2-氟-6-硝基苯基)-3-乙酰乙酸乙酯； (2)2-(2-氟-6-硝基苯基)-3-乙酰乙酸乙酯在浓盐酸和冰醋酸组成的混酸条件下90反应24小时， 得到取代物；00080009(3)以甲苯为溶剂， 取代物和乙二醇在对甲苯磺酸催化剂存在下， 回流脱水反应24小时， 得到保护物；说明书1/4 页4CN 106966951 A400100011(4)以甲醇为溶剂， 保护物和甲酸铵在钯炭催化剂作用下， 回流反应3小时， 得到还原物；00120013(5)以甲醇， 水为溶剂， 还原物在盐酸， 氮气保护下， 回流23小时得到4-氟-2-甲基吲哚00140015进一步的， 步骤2中混酸中浓盐酸和冰醋酸的体积比为0.51.5： 1。0016进一步的， 步骤2中加入2-(2-氟-6-硝基苯基)-3-乙酰乙酸乙酯和混酸比例为1mol： 12L。0017进一步的， 步骤3中加入取代物和乙二醇的摩尔比为1： 24。0018进一步的， 步骤4中加入保护物和甲酸铵的重量比为1： 1。0019一种4-氟-2-甲基吲哚在医药中间体或农药方面的应用。0020本发明所提供的新化合物4 氟 2 甲基吲哚， 合成路线反应条件能够稳定的得到产物， 避免副反应发生。 并且所用原料都常见易得， 反应条件较为温和， 对实验设备要求也不高。 新化合物4 氟 2 甲基吲哚以其独有的化学结构， 而使衍生出的医药和农药具有独特的生理活性， 可作为新型高效的医药和农药的中间体。附图说明0021图1是实施例1制备的4-氟-2-甲基吲哚的高效液相图。0022图2是实施例1制备的4-氟-2-甲基吲哚的质谱图。具体实施方式0023下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。0024实施例100251L反应瓶配机械搅拌、 温度计和恒压滴液漏斗， 在冰水浴降温下加入450mL四氢呋喃、 45g氢化钠， 控制温度在10以下， 滴加140g乙酰乙酸乙酯， 滴完后搅拌30分钟。 再滴加说明书2/4 页5CN 106966951 A585g2,3-二氟硝基苯。 滴完后升温至室温搅拌48h。 减压浓缩至干， 冷却后加800mL2N盐酸和乙酸乙酯提取， 乙酸乙酯层浓缩至干得223.2g油状物。 加630g冰醋酸和540g盐酸， 升温至回流， 保温24h。 减压浓缩至干， 冷却后用饱和碳酸钠溶液调pH至78， 用乙酸乙酯提取， 乙酸乙酯层水洗， 干燥， 浓缩至干得100g吲哚取代物。00261L反应瓶配机械搅拌， 冷凝管和温度计， 加入300mL甲苯， 100g吲哚取代物， 89g乙二醇， 6g对甲苯磺酸。 升温至回流带水， 每3个小时补加8.9g乙二醇和0.6g对甲苯磺酸， 回流反应24小时。 反应结束， 降温加入300mL饱和碳酸氢钠， 每次用100mL甲苯多次提取水层， 合并甲苯层水洗， 干燥， 浓缩至干得到油状物， 加入40mL乙酸乙酯： 石油醚1： 1， 放入冰箱冷冻过夜。 过滤得50g固体。00271L反应瓶配机械搅拌， 冷凝管和温度计， 在氮气保护下加入50g吲哚保护物， 12.5g钯炭， 500mL甲醇， 升温至回流， 在回流状态下分5批加入50g甲酸铵， 反应3h。 氮气保护下热过滤。 滤液减压浓缩至干， 得油状液体49g。00281L反应瓶配机械搅拌， 冷凝管和温度计， 在氮气保护下加入49g吲哚还原物， 26g盐酸， 500mL甲醇， 40mL水， 升温至回流， 保温3h。 减压浓缩至干， 加200mL水， 150mL乙酸乙酯提取2次， 合并乙酸乙酯层， 水洗， 干燥， 浓缩至干得油状液体31g， 纯度： 99.7， 摩尔收率：38.9。0029图1是产物4-氟-2-甲基吲哚的高效液相图， 图2是质谱图， 质谱图显示， 12.14分钟目标离子ES-质核比为148.5， 与分子量149.16一致。0030实施例200311L反应瓶配机械搅拌、 温度计和恒压滴液漏斗， 在冰水浴降温下加入450mL四氢呋喃、 45g氢化钠， 控制温度在10以下， 滴加140g乙酰乙酸乙酯， 滴完后搅拌30分钟。 再滴加85g2,3-二氟硝基苯。 滴完后升温至室温搅拌48h。 减压浓缩至干， 冷却后加800mL2N盐酸和乙酸乙酯提取， 乙酸乙酯层浓缩至干得227.5g油状物。 加630g冰醋酸和540g盐酸， 升温至回流， 保温24h。 减压浓缩至干， 冷却后用饱和碳酸钠溶液调pH至78， 用乙酸乙酯提取， 乙酸乙酯层水洗， 干燥， 浓缩至干得105g吲哚取代物。00321L反应瓶配机械搅拌， 冷凝管和温度计， 加入300mL甲苯， 105g吲哚取代物， 93g乙二醇， 6.3g对甲苯磺酸。 升温至回流带水， 每3个小时补加9.3g乙二醇和0.63g对甲苯磺酸，回流反应24小时。 反应结束， 降温加入300mL饱和碳酸氢钠， 每次用100mL甲苯多次提取水层， 合并甲苯层水洗， 干燥， 浓缩至干得到油状物， 加入40mL乙酸乙酯： 石油醚1： 1， 放入冰箱冷冻过夜。 过滤得55g固体。00331L反应瓶配机械搅拌， 冷凝管和温度计， 在氮气保护下加入55g吲哚保护物， 13.8g钯炭， 500mL甲醇， 升温至回流， 在回流状态下分5批加入55g甲酸铵， 反应3h。 氮气保护下热过滤。 滤液减压浓缩至干， 得油状液体53g。00341L反应瓶配机械搅拌， 冷凝管和温度计， 在氮气保护下加入53g吲哚还原物， 28g盐酸， 500mL甲醇， 40mL水， 升温至回流， 保温3h。 减压浓缩至干， 加200mL水， 150mL乙酸乙酯提取2次， 合并乙酸乙酯层， 水洗， 干燥， 浓缩至干得油状液体34g， 纯度： 99.8， 摩尔收率：42.6。0035以上所述， 仅是本发明的较佳实施例而已， 并非对本发明做任何形式的限制。 凡是依据本发明的技术和方法实质对以上实施例所作的任何简单修改、 等同变化与修饰， 均仍说明书3/4 页6CN 106966951 A6属于本发明的技术和方法方案的范围内。说明书4/4 页7CN 106966951 A7图1说明书附图1/2 页8CN 106966951 A8图2说明书附图2/2 页9CN 106966951 A9