【发明专利】4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法 CN111484418A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010571701.6(22)申请日 2020.06.19(66)本国优先权数据202010375251.3 2020.04.30 CN(71)申请人 安徽红杉生物医药科技有限公司地址 234001 安徽省宿州市经济技术开发区金江五路599号(72)发明人 高仰哲吴法浩李钢王志航(74)专利代理机构 北京超凡宏宇专利代理事务所(特殊普通合伙) 11463代理人 付兴奇(51)Int.Cl.C07C 213/00(2006.01)C07C 213/10(2006.01)C07C 215/42(2006.01)C07C 227/22(2006.01)C07C 229/48(2006.01) (54)发明名称4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法(57)摘要本申请提供一种4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法， 属于医药中间体合成技术领域。 4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法包括： 将2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮在氯化亚砜存在的条件下进行酯化开环反应， 得到开环化合物盐酸盐。 将开环化合物盐酸盐在二氯甲烷的水溶液中进行还原处理， 得到含有4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的反应液。 反应原料的价格低， 且能够有效解决需要大量使用高成本、高污染的酸催化剂的问题。权利要求书1页 说明书8页 附图1页CN 111484418 A2020.08.04CN 111484418 A1.一种4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法， 其特征在于， 包括： 将2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮在氯化亚砜存在的条件下进行酯化开环反应， 得到开环化合物盐酸盐； 将所述开环化合物盐酸盐在二氯甲烷的水溶液中进行还原处理， 得到含有所述4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的反应液。2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮为(1R,4S)-2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮， 所述开环化合物盐酸盐为(1S,4R)-(-)乙基-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸盐盐酸盐， 所述4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐为(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 所述二氯甲烷的水溶液由二氯甲烷和水以(0.91.1)： (0.91.1)的体积比混合得到；和/或， 所述2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮与所述二氯甲烷的水溶液的用量比为1g： (7.58.5mL)。4.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 所述还原处理的还原剂为金属硼氢化物。5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述还原剂为硼氢化钠； 可选的， 所述2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮与所述硼氢化钠的质量比为5： (3.53.8)。6.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 将所述开环化合物盐酸盐溶解在所述二氯甲烷的水溶液中得到混合溶液后， 先将所述混合溶液的pH值调节至89， 然后向所述混合溶液加入所述还原剂进行所述还原处理； 可选的， 所述还原处理的温度5。7.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 所述将2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮在氯化亚砜存在的条件下进行酯化开环反应的步骤包括：向所述2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮与乙醇的混合液中滴加所述氯化亚砜得到反应原液， 在滴加所述氯化亚砜的过程中， 控制所述混合液的温度10； 将所述反应原液升温至2535反应5070min。8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 所述2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮与所述乙醇的质量比为1： (23)。9.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 所述2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮与所述氯化亚砜的摩尔比为1： (1.11.3)。10.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 还包括： 采用二氯甲烷对所述反应液中的所述4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐进行萃取， 萃取得到的有机层用盐酸调节pH值至12进行结晶。权利要求书1/1 页2CN 111484418 A24-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法0001本申请主张于2020年04月30日提交的中国专利申请(2020103752513)的优先权，该专利申请以全文被引入的方式整体并入本文。技术领域0002本申请涉及医药中间体合成技术领域， 具体而言， 涉及一种4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法。背景技术00034-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐是一种常用的医药中间体， 其中， (1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐作为用于制备阿巴卡韦和卡巴韦等抗艾滋病药物的关键中间体， 具有重要的应用价值。0004现有技术中， 4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成工艺中通常采用2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮进行开环酯化， 然后采用BOC酸酐进行氨基保护， 再进行还原、 脱保护和成盐， 由于BOC酸酐的价格昂贵， 导致合成的成本高。 为了解决上述问题， 现有技术还提出了将(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸盐酸盐经硼氢化钠进行还原的方法， 但是在反应过程中需要滴加大量盐酸进行催化， 所使用的催化剂的成本高、 污染大。发明内容0005本申请的目的在于提供一种4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法， 反应原料的价格低， 且能够有效解决需要大量使用高成本、 高污染的酸催化剂的问题。0006本申请的实施例是这样实现的：0007本申请实施例提供一种4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法， 包括： 将2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮在氯化亚砜存在的条件下进行酯化开环反应， 得到开环化合物盐酸盐； 将开环化合物盐酸盐在二氯甲烷的水溶液中进行还原处理， 得到含有4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的反应液。0008发明人研究发现， 采用2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮进行开环酯化后进行还原的合成路径中， 还原过程中酯基容易和有机胺反应形成酰胺副产物， 使产品收率降低、 杂质含量变高。 同时发明人创造性地发现， 在采用二氯甲烷的水溶液体系进行还原时， 还原过程中有机胺能够有效游离到二氯甲烷中， 且酯基分散在水中， 能够有效避免酯基和有机胺的接触， 还原过程中能够有效避免酯基和有机胺反应形成酰胺副产物的副反应； 而在单纯用水或者其他的混溶体系中进行还原时， 还原过程中酯基和有机胺反应形成酰胺副产物的副反应很难避免， 例如研究发现， 虽然氯仿和二氯甲烷均作为常用的氯甲烷且二者性质接近， 但是即使在氯仿的水溶液中进行还原反应， 也无法有效避免酯基和有机胺反应形成酰胺副产物的副反应。0009本申请实施例提供的4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法， 有益效果包括： 在氯化亚砜存在的条件下对2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮进行酯化开环反应， 得到说明书1/8 页3CN 111484418 A3的开环化合物以盐酸盐的形式存在， 开环化合物中的氨基和酯基能保持较好的稳定性。 酯化开环反应后， 将开环化合物盐酸盐在二氯甲烷的水溶液中进行还原处理， 还原过程中有机胺有效游离到二氯甲烷中且酯基分散在水中， 能够有效避免酯基和有机胺的接触和反应， 产品收率能够达到90。 在本申请的实施例中， 还原处理前无需使用BOC酸酐进行氨基保护， 原料价格低； 还原处理后无需进行脱保护和成盐处理， 合成路径短； 而且， 还原过程中， 以酯化开环反应后得到的含有酯基的羧酸盐的盐酸盐作为原料， 和含有羧基的盐酸盐相比更容易被还原， 在不使用催化剂的情况下能较好地被还原， 无需大量使用高成本、 高污染的酸催化剂， 有利于降低合成的成本和污染。附图说明0010为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案， 下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍， 应当理解， 以下附图仅示出了本申请的某些实施例， 因此不应被看作是对范围的限定， 对于本领域普通技术人员来讲， 在不付出创造性劳动的前提下， 还可以根据这些附图获得其他相关的附图。0011图1为本申请实施例1制得的(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的液相图谱；0012图2为本申请对比例4制得的(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的液相图谱。具体实施方式0013为使本申请实施例的目的、 技术方案和优点更加清楚， 下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述。 实施例中未注明具体条件者， 按照常规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通过市售购买获得的常规产品。0014下面对本申请实施例的4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法进行具体说明。0015需要说明的是， 本申请中的 “和/或” ， 如 “方案A和/或方案B” ， 均是指可以单独地为方案A、 单独地为方案B、 方案A加方案B， 该三种方式。0016本申请实施例提供一种4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法， 包括： 将2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮在氯化亚砜存在的条件下进行酯化开环反应， 得到开环化合物盐酸盐； 将开环化合物盐酸盐在二氯甲烷的水溶液中进行还原处理， 得到含有4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的反应液。0017在本申请的实施例中， 在氯化亚砜存在的条件下对2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮进行酯化开环反应， 得到以盐酸盐的形式存在的结构稳定的开环化合物。 将开环化合物盐酸盐在二氯甲烷的水溶液中进行还原处理， 还原过程中有机胺有效游离到二氯甲烷中且酯基分散在水中， 能够有效避免酯基和有机胺的接触和反应。 原料价格低、 合成路径短、无需大量使用酸催化剂， 且能有效避免副反应， 合成的成本低、 产物纯度高、 产物收率高且污染小。0018在一些示例性的实施方案中， 2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮为(1R,4S)-2-氮说明书2/8 页4CN 111484418 A4杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮， 酯化开环反应后构型反转得到的开环化合物盐酸盐为(1S,4R)-(-)乙基-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸盐盐酸盐； 示例性的酯化开环反应的过程如式I所示。 最终合成的4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐为(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐， 示例性的还原处理的反应过程如式II所示。00190020经发明人研究发现， 采用(1R,4S)-2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮进行酯化开环反应， 然后在二氯甲烷的水溶液体系中进行还原处理， 反应的可控性好。 而且， (1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐作为用于制备阿巴卡韦和卡巴韦等抗艾滋病药物的关键中间体， 具有重要的应用价值。0021可以理解的是， 在本申请的实施例中， 2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮也可以根据需要选择为(1S,4R)-2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮， 最终合成(1R,4S)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐。0022在本申请的实施例中， 在氯化亚砜存在的条件下进行开环酯化反应， 能够制备得到以盐酸盐的形式存在的结构稳定的开环化合物。 示例性的， 2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮与氯化亚砜的摩尔比为1： (1.11.3)， 例如但不限于为1： 1.1、 1： 1.2或者1： 1.3， 保证能够充分地对2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮进行酯化开环。 需要说明的是， 在本申请的实施例中， 2-氮杂双环2,2,1庚-5-烯-3-酮与氯化亚砜的摩尔比为实际摩尔比保留一位小数点的结果。0023在本申请的实施例中， 可以理解的是， 开环酯化反应中可以先将2-氮杂双环2,2,1