【发明专利】4-O-氨丙基土甘草A衍生物及其制备及应用 CN111217825A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010115805.6(22)申请日 2020.02.25(71)申请人 广西中医药大学地址 530200 广西壮族自治区南宁市青秀区五合大道13号(72)发明人 霍丽妮严振硕陈睿苏秀青(74)专利代理机构 北京远大卓悦知识产权代理事务所(普通合伙) 11369代理人 靳浩(51)Int.Cl.C07D 493/04(2006.01)A61K 31/352(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称4-O-氨丙基土甘草A衍生物及其制备及应用(57)摘要本发明提供一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物， 其具有以下结构通式I：本发明还提供一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法， 其包括以下步骤： 第一步， 以土甘草A、 1， 3-二溴丙烷和碳酸钾为原料， 乙腈为溶剂回流反应， 冷却后蒸除溶剂， 乙醇重结晶得到中间产物溴代物； 第二步， 以乙腈为反应溶剂， 碳酸钾为催化剂， 将中间产物溴代物分别和3-甲氧基丙胺、 二正丙胺、 正丙胺进行亲核取代反应， 反应结束后分离纯化， 获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物。 本发明提供的4-O-氨丙基土甘草A衍生物具有抗肿瘤活性的特点。权利要求书1页 说明书6页CN 111217825 A2020.06.02CN 111217825 A1.一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物， 其特征在于， 具有以下结构通式I：通式I包括三种化合物2a， 2b和2c， 其中，2a： R1H,2b：2c：2.如权利要求1所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤：第一步， 以土甘草A、 1， 3-二溴丙烷和碳酸钾为原料， 乙腈为溶剂回流反应， 冷却后蒸除溶剂， 乙醇重结晶得到中间产物溴代物；第二步， 以乙腈为反应溶剂， 碳酸钾为催化剂， 将中间产物溴代物分别和3-甲氧基丙胺、 二正丙胺、 正丙胺进行亲核取代反应， 反应结束后分离纯化， 获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物。3.一种包含权利要求1或2所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物的用途， 其特征在于， 所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。4.根据权利要求3所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物的用途， 其特征在于： 所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物与辅料组合制成注射剂、 片剂、 丸剂、 胶囊、 悬浮剂或乳剂。5.根据权利要求4所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物的用途， 其特征在于： 所述辅料为乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇、 二甘醇、 三乙酸甘油酯、 甘油、 糊精、 聚维酮、 十八醇、 硬脂酸、 微晶纤维素、 淀粉、 乳糖、 甘露醇、 碳酸氢钠、 碳酸钙、 低取代羟丙基甲基纤维素、 硬脂酸镁、 滑石粉中的一种或几种。权利要求书1/1 页2CN 111217825 A24-O-氨丙基土甘草A衍生物及其制备及应用技术领域0001本发明涉及抗肿瘤药物领域。 更具体地说， 本发明涉及一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物及其制备及应用。背景技术0002恶性肿瘤(癌症)是当今社会严重危害人类健康的疾病之一。 近几年的统计数据表明： 全球新发癌症患者约1200万， 因癌症死亡760万人， 每天约有2万人死于癌症。 此外， 癌症的发病率还在持续上升， 预计2020年全球新发癌症患者将达1500万。 目前， 顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一， 在美国的年销售额达到近5亿美元。 但顺铂的使用也存在有一定的不足， 它对某些肿瘤没有抑制作用， 且易与其他铂制剂产生交叉耐药性。此外， 顺铂有多种副作用， 如肾毒性、 外周神经毒性、 骨髓毒性、 血液学毒性以及催吐性等。因此从植物中寻找新的对人类疾病显著有效的药物， 通过对活性成份的结构修饰与改造，以增强疗效， 降低毒性， 是近年来化学家的研究热点之一。0003香豆素(Coumarin)是一类具有苯并 -吡喃酮母核的天然产物， 具有抗癌、 抗菌、 抗病毒等多种药理作用， 是很好的潜在待开发药物。 近年来， 大量的具有抗癌活性的香豆素类化合物被分离出来， 为抗肿瘤药物的研究与开发开辟了新的领域。 例如， 中药补骨脂中的补骨脂素(psoralen)、 8-甲氧基补骨脂素(8-methoxy psoralen)和异补骨脂素(isopsoralen)已经可以从分子水平、 基因水平上阐明其作用机制。 补骨脂素目前已应用于临床， 可用来治疗急性白血病等。 Fuskova等人指出， 香豆素是通过抑制蛋白质和核酸的合成而杀死肿瘤细胞的。 香豆素类化合物的抗致突、 抗致癌以及通过调节免疫功能显示抗癌效果的几方面作用， 使其有可能发展成为一类新的癌化学预防药物。0004壮药两粤黄檀(Dalbergia benthamii Prain)， 又名： 蕉藤麻， 两粤檀， 藤本， 生于疏林和灌木丛中， 分布在广西、 广东、 海南等地。 药用部位为茎， 又名藤春(Caulis Dalbergia benthami)可用于通经活血， 主治跌打损伤、 筋骨疼痛和气滞血瘀所致月经不调等症状。 其提取物具有较强的抗氧化活性， 分离并鉴别出一有效活性成分为土甘草A， 结构式如下所示：00050006初期毒性实验显示该化合物水溶性较差且具有一定的毒性， 若能对其进行结构优化， 提高活性降低毒性， 将提高该类衍生物在临床上应用的可能。 许多抗肿瘤药物的为含氮的有机化合物， 氮原子能以伯胺、 硝基、 仲胺、 叔胺和季胺盐基等形式存在， 在不同的生理环境下能以不同的形式存在， 能使药物的吸收和渗透具有选择性。 本发明以两粤黄檀中提取得的土甘草A为母体， 对其吡喃型香豆素母核的4-位羟基引入脂肪胺基团， 合成一系列结构新颖、 高效低毒的土甘草A氨基衍生物， 能在医药和科研中发挥潜在价值。说明书1/6 页3CN 111217825 A3发明内容0007本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷， 并提供至少后面将说明的优点。0008本发明还有一个目的是提供一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物， 其具有抗肿瘤活性。0009为了实现根据本发明的这些目的和其它优点， 提供了一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物， 其具有以下结构通式I：00100011通式I包括三种化合物2a， 2b和2c， 其中，00122a:R1H,00132b00142c.R1H0015一种所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法， 包括以下步骤：0016第一步， 以土甘草A、 1， 3-二溴丙烷和碳酸钾为原料， 乙腈为溶剂回流反应， 冷却后蒸除溶剂， 乙醇重结晶得到中间产物溴代物；0017第二步， 以乙腈为反应溶剂， 碳酸钾为催化剂， 将中间产物溴代物分别和3-甲氧基丙胺、 二正丙胺、 正丙胺进行亲核取代反应， 反应结束后分离纯化， 获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物。0018一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。0019优化的是， 所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物与辅料组合制成注射剂、 片剂、 丸剂、 胶囊、 悬浮剂或乳剂。0020优化的是， 所述辅料为乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇、 二甘醇、 三乙酸甘油酯、 甘油、 糊精、 聚维酮、 十八醇、 硬脂酸、 微晶纤维素、 淀粉、 乳糖、 甘露醇、 碳酸氢钠、 碳酸钙、 低取代羟丙基甲基纤维素、 硬脂酸镁、 滑石粉中的一种或几种。0021本发明至少包括以下有益效果： 本发明提供的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物， 经体外抗肿瘤实验表明， 该化合物具有强的抗肿瘤活性； 在制备抗肿瘤药物中应用， 其能够制成药学上的常见剂型， 包括制成注射剂、 片剂、 丸剂、 胶囊、 悬浮剂或乳剂。 本发明提供的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物具有抗肿瘤以及可制成常见剂型等特点。0022本发明的其它优点、 目标和特征将部分通过下面的说明体现， 部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。具体实施方式0023下面对本发明做进一步的详细说明， 以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。说明书2/6 页4CN 111217825 A40024应当理解， 本文所使用的诸如 “具有” 、“包含” 以及 “包括” 术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。0025合成技术路线：00260027实施例10028一种所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法， 包括以下步骤：0029第一步， 以土甘草A、 1， 3-二溴丙烷和碳酸钾为原料， 乙腈为溶剂回流反应， 冷却后蒸除溶剂， 乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；0030第二步， 以乙腈为反应溶剂， 碳酸钾为催化剂， 将中间产物溴代物1分别和3-甲氧基丙胺、 二正丙胺、 正丙胺进行亲核取代反应， 反应结束后分离纯化， 获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物2a-2c。0031实施例20032一种所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法， 包括以下步骤：0033第一步， 以土甘草A、 1， 3-二溴丙烷和碳酸钾为原料， 乙腈为溶剂回流反应， 冷却后蒸除溶剂， 乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；0034中间产物溴代物1， 即4-(3-溴丙氧基)土甘草A， 白色针状晶体， 产率86.73， 熔点161.9-165.0。 ESI-MS m/z:501(M-H)+；1H NMR(600MHz,CDCl3)： 7.41(d， 2H， J8.4Hz， H-(2,6)， 6.99(d， J8.2Hz， 2H， H-(3,5)， 6.67(s， 1H， H-8)， 6.65(d， 1H， J10.2， H-4” )， 5.73(d， 1H， J9.6Hz， H-3” )， 3.86(s， 3H， 5-OCH3)， 3.84(s， 3H， 4-OCH3)， 3.843.82(m， 2H， 1” -CH2)， 3.27(t， 2H， J6.7Hz， 3” -CH2)， 2.061.97(m， 2H， 2” -CH2)， 1.49(s，6H， 2” -2CH3)；13C NMR(CDCl3， 150MHz)： 163.16(C-4)， 162.90(C-2)， 159.41(C-4)，157.13(C-7)， 154.87(C-9” )， 152.68(C-9)， 147.53(C-4” )， 130.69(C-4” )， 123.98(C-1)， 115.92(C-3” )， 113.78(C-3,5)， 112.78(C-5” ,6” )， 111.21(C-6)， 108.25(C-10)，105.09(C-3)， 101.15(C-8)， 77.62(C-1” )， 72.22(C-2” )， 63.41(5-OCH3)， 55.35(4-OCH3)，33.11(C-3” )， 29.55(C-2” )， 28.23(2” -CH3)。0035第二步， 以乙腈为反应溶剂， 碳酸钾为催化剂， 将中间产物溴代物和3-甲氧基丙胺进行亲核取代反应， 反应结束后， 趁热抽滤， 滤液静置后析出晶体， 获得所述4-O-氨丙基土说明书3/6 页5CN 111217825 A5甘草A衍生物2a；00364-O-氨丙基土甘草A衍生物2a， 即4-3-(3-甲氧基丙氨基)丙氧基土甘草A， 黄色固体， 产率35.49， 熔点143.9-148.5。 ESI-MS m/z： 510(M+H)+；1H NMR(600MHz,CDCl3) ： 7.39(d， 2H， J8.4Hz， H-(2,6)， 6.94(d， 2H， J8.4Hz， H-(3,5)， 6.64-6.62(m， 2H， H-(4” ,8)， 5.72(d， 1H， J10.2Hz， H-3” )， 3.82(s， 6H， 5,4” -OCH3)， 3.66(t， 2H， J6.6Hz， 1” -CH2)， 3.29(s， 3H， 6” -OCH3)， 2.21(s， 4H， 3”