【发明专利】一种苄基核糖内酯的合成工艺 CN108285438A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810051190.8(22)申请日 2018.01.18(71)申请人 上海仁实医药科技有限公司地址 201100 上海市闵行区江月路999号11幢305室(72)发明人 宋东李文杰林长学(74)专利代理机构 北京维正专利代理有限公司 11508代理人 洪敏谢绪宁(51)Int.Cl.C07D 307/33(2006.01) (54)发明名称一种苄基核糖内酯的合成工艺(57)摘要本发明公开了一种苄基核糖内酯的合成工艺， 涉及医药合成技术领域， 解决了现有工艺纯化结晶步骤复杂、 会使反应釜抱死的技术问题。本工艺通过选用不同的试剂和溶剂， 中间体未经纯化处理， 直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步， 在最后一步分离提纯、 结晶， 其具有纯化结晶步骤简单、 不会使反应釜抱死的优点， 减少损失， 收率高达79%， 纯度在99%以上； 本工艺通过用价格低廉的试剂替代价格相对较高的试剂， 在不影响产品质量和收率的情况下， 降低了苄基核糖内酯的合成成本。权利要求书2页 说明书7页 附图1页CN 108285438 A2018.07.17CN 108285438 A1.一种苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 包括以下步骤：步骤一， 化合物A2的合成： 向反应釜中加入化合物A1、 无水甲醇， 在10-15条件下滴加酸催化剂， 在10-15条件下保温反应2-4h， TLC监控反应完毕后， 淬灭， 降温至0-10， 向反应釜中加入第一pH调节剂， 搅拌， 减压浓缩至无液体流出， 再加入四氢呋喃浓缩至无液体流出， 得到的浅黄色油状物即为化合物A2；步骤二， 化合物A3的合成： 向反应釜中加入化合物A2、 二甲基亚砜、 氯化苄、 四丁基溴化铵， 搅拌升温至80-90， 加入第二pH调节剂， 加完毕后， 控制温度80-90反应1-2小时， 反应结束后降温至30以下滴加水， 搅拌， 分相， 有机相即为化合物A3的粗品；步骤三， 化合物A4的合成： 向反应釜中加入化合物A3、 质量浓度为10的硫酸、 第一有机溶剂， 搅拌升温至82-86回流反应5-7h， 室温过夜， 搅拌， 静止分相， 有机相即为化合物A4的溶液；步骤四， 苄基核糖内酯的合成： 向反应釜中加入化合物A4的溶液、 TEMPO、 溴化钠， 降温至0-10， 滴加质量浓度为10的次氯酸钠水溶液， 1-2h后反应完毕， 加入亚硫酸氢钠， 搅拌， 分相， 水相用第二有机溶剂萃取， 合并有机相， 用水洗涤三次， 浓缩至无液体流出， 加入用于结晶的第三有机溶剂， 缓慢降温至20-23， 加入苄基核糖内酯晶体作为晶种， 固体析出后再搅拌过夜， 缓慢降温至0-5， 用时1-2小时， 控制温度0-5搅拌1-2h， 离心， 用0的乙醇淋洗， 在40-45的烘箱内减压干燥2-4小时至恒重， 得到白色晶体即为苄基核糖内酯；所述合成工艺按如下反应式进行：2.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 所述步骤一中的酸催化剂包括甲烷磺酸、 盐酸、 浓硫酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 磷酸中的任意一种。3.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 所述步骤一中的第一pH调节剂包括甲醇钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾中的任意一种；所述步骤二中的第二pH调节剂包括氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钾、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠中的任意一种。4.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 所述步骤三中的第一有机溶剂包括二氧六环、 二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 甲苯、 乙腈中的任意一种。5.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 所述步骤四中的第二权利要求书1/2 页2CN 108285438 A2有机溶剂包括二氯甲烷、 甲基叔丁基醚、 二氯乙烷、 乙酸乙酯、 甲基四氢呋喃、 甲苯中的任意一种。6.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 所述步骤四中的第三有机溶剂包括无水乙醇、 甲苯、 石油醚、 甲醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 丙酮中的至少一种。7.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 所述步骤一具体包括， 化合物A2的合成： 向反应釜中加入1当量的化合物A1、 无水甲醇， 无水甲醇的重量是化合物A1的2-10倍， 在10-15条件下滴加0.01-0.2当量的酸催化剂， 在10-15条件下保温反应2-4h， TLC监控反应完毕后， 淬灭， 降温至0-10， 向反应釜中加入0.01-0.2当量的第一pH调节剂， 搅拌， 减压浓缩至无液体流出， 再加入1当量的四氢呋喃浓缩至无液体流出， 得到的浅黄色油状物即为化合物A2。8.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 所述步骤二具体包括， 化合物A3的合成： 向反应釜中加入1当量的化合物A2、 二甲基亚砜、 3-4当量的氯化苄、0.05-0.2当量的四丁基溴化铵， 二甲基亚砜的重量是化合物A2的3-5倍， 搅拌升温至80-90， 加入4-5当量的第二pH调节剂， 加完毕后， 控制温度80-90反应1-2小时， 反应结束后降温至30以下滴加水， 搅拌， 分相， 有机相即为化合物A3的粗品。9.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 所述步骤三具体包括， 化合物A4的合成： 向反应釜中加入1当量的化合物A3、 0.5-1.5当量的质量浓度为10的硫酸、 第一有机溶剂， 第一有机溶剂的重量是化合物A3的0.5-1.5倍， 搅拌升温至82-86回流反应5-7h， 室温过夜， 搅拌， 静止分相， 有机相即为化合物A4的溶液。10.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺， 其特征在于， 所述步骤四具体包括， 苄基核糖内酯的合成： 向反应釜中加入1当量的化合物A4的溶液、 0.01-0.2当量的TEMPO、 0.01-0.2当量的溴化钠， 降温至0-10， 滴加1-2当量的质量浓度为10的次氯酸钠水溶液， 1-2h后反应完毕， 加入0.5-1当量的亚硫酸氢钠， 搅拌， 分相， 水相用第二有机溶剂萃取， 合并有机相， 用水洗涤三次， 浓缩至无液体流出， 加入用于结晶的第三有机溶剂， 缓慢降温至20-23， 加入3-5g苄基核糖内酯晶体作为晶种， 固体析出后再搅拌过夜， 缓慢降温至0-5， 用时1-2小时， 控制温度0-5搅拌1-2h， 离心， 用0的乙醇淋洗， 在40-45的烘箱内减压干燥2-4小时至恒重， 得到白色晶体即为苄基核糖内酯。权利要求书2/2 页3CN 108285438 A3一种苄基核糖内酯的合成工艺技术领域0001本发明涉及医药合成技术领域， 更具体地说， 它涉及一种苄基核糖内酯的合成工艺。背景技术0002苄基核糖内酯是合成核糖核苷类化合物的重要中间体， 其结构式如化学式1所示。该化合物结构中的内酯为活性基团， 可发生多种化学， 如还原反应， 格氏加成反应， 以及加成后发生再次取代反应。 其内酯基团可插入不同碱基修饰， 内酯羰基碳上也可以同时被碱基和其他活性集团取代， 衍生出多种新型活性化合物或药物， 用在开发对抗埃博拉病毒病，马尔堡病毒， 奎瓦病毒， 线状病毒， 沙状病毒等多种病毒引起的症状和疾病。 苄基核糖内酯的应用非常广泛， 因此国内外对苄基核糖内酯的合成都有报道。0003现有技术中按路线1所示的反应式合成苄基核糖内酯。0004公开号为CN102731445A的中国发明专利中公开了一种大规模制备苄基核糖内酯的方法， 其合成路线与路线1相似。 但是， 上述专利中的苄基核糖内酯及合成其的中间体都为糖的衍生物， 都具有糖的特性， 不容易结晶化， 后处理完毕通常为粘稠状， 近似麦芽糖状固体。 而现有工艺要求中间体为固体， 实际操作中， 达到固化状态比较困难。 即使固化， 又容易使得反应釜抱死。 由于难以搅拌或不易溶解， 会对下一步反应或操作会造成极大困难， 因此， 需要提出一种新的技术方案以解决上述技术问题。发明内容0005针对现有技术存在的不足， 本发明的目的在于提供一种苄基核糖内酯的合成工说明书1/7 页4CN 108285438 A4艺， 通过选用不同的试剂和溶剂， 中间体全未经纯化处理， 直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步， 在最后一步分离提纯、 结晶， 以解决上述技术问题， 其具有纯化结晶步骤简单、 不会使反应釜抱死的优点。0006为实现上述目的， 本发明提供了如下技术方案：一种苄基核糖内酯的合成工艺， 包括以下步骤：步骤一， 化合物A2的合成： 向反应釜中加入化合物A1、 无水甲醇， 在10-15条件下滴加酸催化剂， 在10-15条件下保温反应2-4h， TLC监控反应完毕后， 淬灭， 降温至0-10， 向反应釜中加入第一pH调节剂， 搅拌， 减压浓缩至无液体流出， 再加入四氢呋喃浓缩至无液体流出， 得到的浅黄色油状物即为化合物A2；步骤二， 化合物A3的合成： 向反应釜中加入化合物A2、 二甲基亚砜、 氯化苄、 四丁基溴化铵， 搅拌升温至80-90， 加入第二pH调节剂， 加完毕后， 控制温度80-90反应1-2小时， 反应结束后降温至30以下滴加水， 搅拌， 分相， 有机相即为化合物A3的粗品；步骤三， 化合物A4的合成： 向反应釜中加入化合物A3、 质量浓度为10的硫酸、 第一有机溶剂， 搅拌升温至82-86回流反应5-7h， 室温过夜， 搅拌， 静止分相， 有机相即为化合物A4的溶液；步骤四， 苄基核糖内酯的合成： 向反应釜中加入化合物A4的溶液、 TEMPO、 溴化钠， 降温至0-10， 滴加质量浓度为10的次氯酸钠水溶液， 1-2h后反应完毕， 加入亚硫酸氢钠， 搅拌， 分相， 水相用第二有机溶剂萃取， 合并有机相， 用水洗涤三次， 浓缩至无液体流出， 加入用于结晶的第三有机溶剂， 缓慢降温至20-23， 加入苄基核糖内酯晶体作为晶种， 固体析出后再搅拌过夜， 缓慢降温至0-5， 用时1-2小时， 控制温度0-5搅拌1-2h， 离心， 用0的乙醇淋洗， 在40-45的烘箱内减压干燥2-4小时至恒重， 得到白色晶体即为苄基核糖内酯；所述合成工艺按如下反应式进行：0007进一步优选为， 所述步骤一中的酸催化剂包括甲烷磺酸、 盐酸、 浓硫酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 磷酸中的任意一种。0008进一步优选为， 所述步骤一中的第一pH调节剂包括甲醇钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾中的任意一种；所述步骤二中的第二pH调节剂包括氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钾、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠中的任意一种。说明书2/7 页5CN 108285438 A50009进一步优选为， 所述步骤三中的第一有机溶剂包括二氧六环、 二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 甲苯、 乙腈中的任意一种。0010进一步优选为， 所述步骤四中的第二有机溶剂包括二氯甲烷、 甲基叔丁基醚、 二氯乙烷、 乙酸乙酯、 甲基四氢呋喃、 甲苯中的任意一种。0011进一步优选为， 所述步骤四中的第三有机溶剂包括无水乙醇、 甲苯、 石油醚、 甲醇、异丙醇、 乙酸乙酯、 丙酮中的至少一种。0012进一步优选为， 所述步骤一具体包括， 化合物A2的合成： 向反应釜中加入1当量的化合物A1、 无水甲醇， 无水甲醇的重量是化合物A1的2-10倍， 在10-15条件下滴加0.01-0.2当量的酸催化剂， 在10-15条件下保温反应2-4h， TLC监控反应完毕后， 淬灭， 降温至0-10， 向反应釜中加入0.01-0.2当量的第一pH调节剂， 搅拌， 减压浓缩至无液体流出， 再加入1当量的四氢呋喃浓缩至无液体流出， 得到的浅黄色油状物即为化合物A2。0013进一步优选为， 所述步骤二具体包括， 化合物A3的合成： 向反应釜中加入1当量的化合物A2、 二甲基亚砜、 3