【发明专利】一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用 CN107098908A.pdf

(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610100165.5(22)申请日 2016.02.23C07D 487/04(2006.01)A61K 31/519(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 19/02(2006.01)A61P 37/02(2006.01)A61P 25/00(2006.01)A61P 37/06(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 1/00(2006.01)A61P 1/16(2006.01)A61P 17/06(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61P 27/02(2006.01)A61P 37/08(2006.01)A61P 11/06(2006.01)A61P 21/00(2006.01)(71)申请人 欣凯医药科技 （上海） 有限公司地址 201203 上海市浦东新区张江高科技园区李冰路 67 号 3 号楼 4 层申请人 欣凯医药化工中间体 （上海） 有限公司(72)发明人 刘娜 包丽霞 魏哲鹏 周裕峰荣彬 赵立辉 肖飞(74)专利代理机构 上海一平知识产权代理有限公司 31266代理人 陆凤 刘真真(54) 发明名称一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用(57) 摘要本发明提供了一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用， 具体地， 本发明提供了一种式 I 化合物或其药学上可接受的盐， 以及含有该化合物或盐的药物组合物， 其制备方法及其作为免疫抑制剂的应用。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书12页CN 107098908 A2017.08.29CN 107098908 A1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自下组： H、 取代或未取代的C1-C10烷基、 取代或未取代的C6-C10芳基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的C4-C10杂环基、 取代或未取代的C1-C10杂芳基、 -RaC(O)Rb、 -R1 -NRcC(O)Rb、 和-R1 -NCRcRb； 且所述的取代指具有一个或多个选自下组A1的取代基： 取代或未取代的C1-C10烷基、 取代或未取代的C6-C10芳基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的C4-C10杂环基、 取代或未取代的C1-C10杂芳基、 卤素、 -NH2、 -OH和-CN；各Ra、 Rb各自独立地选自下组： 氢、 -CN、 取代或未取代的C1-C8烷基、 取代或未取代的C2-C8烯基、 取代或未取代的C3-C8炔基、 取代或未取代的C6-C10芳基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的C4-C10杂环基、 和取代或未取代的C1-C10杂芳基， 且所述的取代指具有一个或多个选自下组A2的取代基： 卤素、 氨基、 硝基、 -OH、 -CN、 C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；Rc为H或C1-C3烷基；R1 为苯基或环己基；其中， 所述的C4-C10杂环基和C1-C10杂芳基分别独立地具有1-3个选自N、 O和S的杂原子。2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， Rb为取代或未取代的C1-C8烷基、 取代或未取代的C2-C8烯基、 或取代或未取代的C4-C10杂环基， 并且所述的取代指具有一个或多个选自下组A4的取代基： 卤素、 -OH、 -CN； 所述的C4-C10杂环基具有1-3个选自N、 O和S的杂原子。3.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述式I化合物选自如下式I-b或I-c化合物：式I-b和式I-c， 各式中， R1、 R1 的定义如上所述。4.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述式I化合物选自下组：N-甲基-N-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)苯基-1， 4-二胺；5-甲基-异噁唑-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-苯基-4-酰胺；5-甲基-异噁唑-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-环己基-胺；权利要求书1/2 页2CN 107098908 A22-氰基-3-羟基-2-丁烯-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-苯基-酰胺；2-氰基-3-羟基-2-丁烯-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-环己基-酰胺； 和3-羟基-2-(1-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-亚胺基苯基-乙基)-2丁烯腈。5.一种制备式I-b化合物的方法， 其特征在于， 包括步骤：在惰性溶剂中， 将式II化合物与式III化合物反应， 得到式I-b化合物， 其中， R1 的定义如上所述。6.如权利要求5所述的方法， 其特征在于， 所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为0.5-2： 0.5-2； 较佳地为约1： 1。7.一种制备式I-c化合物的方法， 其特征在于， 所述方法包括步骤；在惰性溶剂中， 式I-b化合物进行开环反应， 制得式I-c化合物， 其中， R1 的定义如上所述。8.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包含治疗有效量的选自如权利要求1所述的化合物、 或其药学上可接受的盐中的一种或多种， 以及， 药学上可接受的赋形剂。9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 或权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和治疗与JAK激酶相关的疾病和JAK激酶抑制剂的药物中的用途。10.一种非治疗性地抑制JAK激酶活性的方法， 其特征在于， 包括步骤： 将权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐与JAK激酶接触， 从而抑制JAK激酶。权利要求书2/2 页3CN 107098908 A3一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用技术领域0001本发明涉及一种吡咯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐， 以及含有该化合物或盐的药物组合物， 其制备方法及其作为免疫抑制剂的应用。背景技术0002JAK1在多种细胞因子和生长因子信号传导途径中具有关键作用， JAK1失调会导致或有助于产生疾病或导致炎症反应。 例如， 在类风湿关节炎中， 白介素6的激活具有促炎效应， 通过JAK1抑制直接或间接拮抗IL-6将会提供临床益处。0003相对于其他JAK激酶， JAK1的选择性抑制剂对于较少选择性的抑制剂具有多种治疗益处。 针对JAK2的选择性而言， 多种重要的细胞因子和生长因子通过JAK2传导信号， 包括例如促红细胞生成素(EPO)和促血小板生成素(TPO)。 如减少的TPO信号传导将导致巨核细胞减少症， 并且可能会导致血小板减少症。 而对于JAK3的选择性而言， JAK3激酶缺陷的患儿则可能患有严重联合免疫缺陷病。 本发明化合物是JAK抑制剂， 并且大部分本发明化合物是JAK1选择性抑制剂。 JAK1选择性抑制剂是相对于其他Janus激酶优选抑制JAK1活性的化合物。0004因此， 本领域迫切需要研发出一种具有特异性免疫抑制活性的化合物。发明内容0005本发明的目的是提供一种结构新颖的JAK1酶选择性抑制剂、 及其制法和应用。0006本发明第一方面， 提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，00070008其中，0009R1选自下组： H、 取代或未取代的C1-C10烷基、 取代或未取代的C6-C10芳基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的C4-C10杂环基、 取代或未取代的C1-C10杂芳基、 -RaC(O)Rb、 -R1 -NRcC(O)Rb、 和-R1 -NCRcRb； 且所述的取代指具有一个或多个选自下组A1的取代基： 取代或未取代的C1-C10烷基、 取代或未取代的C6-C10芳基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的C4-C10杂环基、 取代或未取代的C1-C10杂芳基、 卤素、 -NH2、 -OH和-CN；0010各Ra、 Rb各自独立地选自下组： 氢、 -CN、 取代或未取代的C1-C8烷基、 取代或未取代的C2-C8烯基、 取代或未取代的C3-C8炔基、 取代或未取代的C6-C10芳基、 取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的C4-C10杂环基、 和取代或未取代的C1-C10杂芳基， 且所述的取代指具有一个或多个选自下组A2的取代基： 卤素、 氨基、 硝基、 -OH、 -CN、 C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；0011Rc为H或C1-C3烷基；说明书1/12 页4CN 107098908 A40012R1 为苯基或环己基；0013其中， 所述的C4-C10杂环基和C1-C10杂芳基分别独立地具有1-3个选自N、 O和S的杂原子。0014在另一优选例中， Rb为取代或未取代的C1-C8烷基、 取代或未取代的C2-C8烯基、 或取代或未取代的C4-C10杂环基， 并且所述的取代指具有一个或多个选自下组A4的取代基：卤素、 -OH、 -CN； 所述的C4-C10杂环基具有1-3个选自N、 O和S的杂原子。0015在另一优选例中， 所述式I化合物选自如下式I-b或I-c化合物：0016各式中， R1、 R1 的定义如上所述。0017在另一优选例中， 所述式I化合物选自下组：0018N-甲基-N-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)苯基-1， 4-二胺；00195-甲基-异噁唑-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-苯基-4-酰胺；00205-甲基-异噁唑-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-环己基-胺；00212-氰基-3-羟基-2-丁烯-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-苯基-酰胺；00222-氰基-3-羟基-2-丁烯-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-环己基-酰胺； 和00233-羟基-2-(1-4-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-氨基-亚胺基苯基-乙基)-2丁烯腈。0024本发明第二方面， 提供一种制备式I-b化合物的方法， 包括步骤：00250026在惰性溶剂中， 将式II化合物与式III化合物反应， 得到式I-b化合物， 其中， R1 的定义如上所述。0027在另一优选例中， 所述惰性溶剂选自下组： 二氯甲烷、 三氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 甲苯、 二甲苯、 或其组合。0028在另一优选例中， 所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为0.5-2： 0.5-2； 较佳地为约1： 1。0029在另一优选例中， 所述的反应时间为1-15h， 较佳地为2-10h， 更佳地为0.5-5h。0030在另一优选例中， 所述反应在有机碱催化剂下进行。0031在另一优选例中， 所述有机碱催化剂选自下组： 二甲基氨基吡啶(DMAP)、 二异丙基说明书2/12 页5CN 107098908 A5乙胺(DIPEA)、 或其组合。0032在另一优选例中， 所述反应在酸催化下进行。0033在另一优选例中， 所述酸催化剂为缚酸剂。0034在另一优选例中， 所述缚酸剂选自下组： 三乙胺、 吡啶、 二乙胺、 哌啶、 或其组合。0035在另一优选例中， 所述方法还包括步骤(1-1)： 在-500下， 将式II化合物、 有机碱、 缚酸剂溶于惰性溶剂中， 滴加所述式III化合物进行反应。0036在另一优选例中， 所述步骤还包括步骤(1-2)： 将所述步骤(1-1)所得混合物升温至室温进行反应。0037在另一优选例中， 所述步骤还包括步骤(1-3)： 用水淬灭反应。0038本发明第三方面， 提供一种制备式I-c化合物的方法， 所述方法包括步骤：00390040在惰性溶剂中， 式I-b化合物进行开环反应， 制得式I-c化合物， 其中， R1 的定义如上所述。0041在另一优选例中， 所述惰性溶剂选自下组： 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 或其组合。0042在另一优选例中， 所述反应在碱性条件下进行。0043在另一优选例中， 所述碱选自