【发明专利】头孢菌素衍生物的盐、其结晶固体及其制造方法 CN106795176A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201580047079.6(22)申请日 2015.09.03(30)优先权数据2014-179853 2014.09.04 JP(85)PCT国际申请进入国家阶段日2017.03.02(86)PCT国际申请的申请数据PCT/JP2015/075039 2015.09.03(87)PCT国际申请的公布数据WO2016/035845 JA 2016.03.10(71)申请人 盐野义制药株式会社地址 日本大阪府(72)发明人 松原文彦栗田贵教永松大树(74)专利代理机构 北京坤瑞律师事务所 11494代理人 封新琴(51)Int.Cl.C07D 501/46(2006.01)A61K 9/19(2006.01)A61K 31/546(2006.01)A61K 47/02(2006.01)A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称头孢菌素衍生物的盐、 其结晶固体及其制造方法(57)摘要本发明提供一种下式(IA)：所表示的化合物的酸加成盐、 钠盐、 或它们的水合物、 或它们的稳定的结晶固体。 该盐或结晶固体作为医药品制造用有效成分极有用。权利要求书2页 说明书47页 附图16页CN 106795176 A2017.05.31CN 106795176 A1.一种式(IA)所表示的化合物的酸加成盐、 钠盐或它们的水合物： 其中该酸为1)具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸、 或者2)包含具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的混合酸。2.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物。3.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物， 其是1)对甲苯磺酸盐、 2)苯磺酸盐、 或者3)由对甲苯磺酸或苯磺酸与选自硫酸、 盐酸及氢溴酸中的1种酸的组合所形成的盐。4.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物， 其是1)对甲苯磺酸盐、 或3)由对甲苯磺酸与硫酸的组合所形成的盐。5.根据权利要求4所述的酸加成盐或其水合物， 其含有相对于化合物(IA)为约1.0约2.0摩尔当量的对甲苯磺酸。6.根据权利要求4所述的酸加成盐或其水合物， 其含有相对于化合物(IA)为约1.0约1.8摩尔当量的对甲苯磺酸、 及约0.1约0.5摩尔当量的硫酸。7.根据权利要求16中任一项所述的酸加成盐或其水合物， 其为结晶固体。8.根据权利要求46中任一项所述的酸加成盐或其水合物， 其为结晶固体。9.根据权利要求8所述的酸加成盐或其水合物， 其为单相晶体或混合晶体。10.根据权利要求49中任一项所述的水合物， 其水分含量为约1217。11.根据权利要求810中任一项所述的混合晶体， 其含有：2摩尔当量的对甲苯磺酸盐或其水合物的单相晶体， 以及包含1摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸的盐或其水合物的单相晶体。12.根据权利要求711中任一项所述的水合物的结晶固体， 其为1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸的酸加成盐。13.根据权利要求712中任一项所述的酸加成盐的水合物的结晶固体， 其含有以脱水物换算计约20.223.2的对甲苯磺酸及以脱水物换算计约3.55.0的硫酸。14.根据权利要求813中任一项所述的酸加成盐或其水合物的结晶固体， 其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2 )： 8.2 0.2 、 10.1 0.2 、 13.0 0.2 及20.30.2 中的至少3个峰。15.根据权利要求813中任一项所述的结晶固体， 其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2 )： 8.2 0.2 、 8.9 0.2 、 10.1 0.2 、 11.4 0.2 、 13.0 0.2 、19.9 0.2 、 20.3 0.2 、 21.5 0.2 及26.2 0.2 中的至少3个峰。16.根据权利要求813中任一项所述的结晶固体， 其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2 )： 8.2 0.2 、 8.9 0.2 、 10.1 0.2 、 13.0 0.2 、 16.5 0.2 、17.1 0.2 、 17.9 0.2 、 19.0 0.2 、 20.3 0.2 及26.2 0.2 中的至少3个峰。17.一种医药组合物， 其包含权利要求116中任一项所述的酸加成盐、 其水合物或它权利要求书1/2 页2CN 106795176 A2们的结晶固体。18.一种权利要求816中任一项所述的酸加成盐或其水合物的结晶固体的制造方法，其特征在于： 在含有化合物(IA)的溶液中添加对甲苯磺酸及硫酸。19.根据权利要求18所述的制造方法， 其中对含有化合物(IA)的柱洗脱液添加约2.22.5重量的对甲苯磺酸1水合物及约56重量的75硫酸。20.根据权利要求1所述的钠盐或其水合物。21.根据权利要求20所述的钠盐或其水合物， 其为无定形形态。22.一种医药组合物， 其包含权利要求20或21所述的钠盐或其水合物。23.根据权利要求22所述的医药组合物， 其为冷冻干燥制剂。24.一种含有化合物(IA)的钠盐或其水合物的冷冻干燥制剂的制法， 其特征在于： 使用权利要求116中任一项所述的酸加成盐、 其水合物、 或它们的结晶固体。25.一种含有化合物(IA)的钠盐或其水合物的冷冻干燥制剂的制法， 其特征在于： 将包含权利要求116中任一项所述的酸加成盐、 其水合物、 或它们的结晶固体、 及氢氧化钠的水溶液进行冷冻干燥。26.根据权利要求24或25所述的制法， 其中酸加成盐为1)对甲苯磺酸盐， 或者3)由对甲苯磺酸与硫酸的组合所形成的盐。27.一种医药组合物， 其包含：化合物(IA)或可药用盐、 或其水合物， 以及对甲苯磺酸钠和/或硫酸钠。28.根据权利要求27所述的医药组合物， 其包含：化合物(IA)的钠盐或其水合物， 以及对甲苯磺酸钠和/或硫酸钠。权利要求书2/2 页3CN 106795176 A3头孢菌素衍生物的盐、 其结晶固体及其制造方法技术领域0001本发明是关于一种保存稳定性、 溶解性、 制剂化或制法上的操作性等优异的头孢菌素衍生物的盐、 其结晶固体及其制造方法。背景技术0002业界期待提供于医药品的制造过程中具有优异的化学或物理特性的盐或结晶形态。0003本案申请人于专利文献1中记载： 具有儿茶酚基的头孢菌素衍生物具有广泛的抗菌谱， 尤其对 -内酰胺酶产生菌表现出较强的抗菌活性， 因此作为感染症的治疗或预防剂有用。 于此文献的实施例12中记载了甜菜碱的形态的以下的化合物(I-12)：0004化学式100050006(以下也称为化合物(IA)， 但关于其钠盐、 酸加成盐及溶剂合物未作具体揭示。 也没有关于其晶体的记载。0007现有技术文献0008专利文献0009专利文献1国际公开第2010/050468号发明内容0010发明要解决的问题0011医药活性成分根据其各种固体形态而可具有实质上不同的物理特性。 上述物理特性的不同可对例如医药活性成分的制造方法或给药方法、 或制剂化等造成影响。 作为物理特性的改善方法之一， 已知盐或结晶固体的制作。0012根据本发明人等的研究、 分析， 专利文献1中所合成的化合物(IA)为非晶体。 此外还明了作为医药活性成分或其原料使用时于纯度或保存稳定性等方面未必满足条件。 因此， 期望开发出化合物(IA)的优选的盐或结晶固体。0013本发明人等针对化合物(IA)， 尝试使用各种酸或碱进行结晶化， 但迄今尚未成功。尤其关于酸， 尝试使用盐酸、 硫酸、 甲酸、 三氟乙酸、 磷酸、 苯甲酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸等各种酸， 并改变溶剂、 温度及晶析方法等， 于1000例以上的条件下进行化合物(IA)的酸加成盐的结晶化， 但最终发现结晶化非常困难。 此外还得知化合物(IA)于水中的溶解度非常低， 明了为了开发尤其是注射剂形态的化合物(IA)也必须改善水溶解度。0014解决问题的方法0015本发明人等为了解决上述问题， 经过进一步的努力研究， 结果发现通过使用如苯说明书1/47 页4CN 106795176 A4磺酸或对甲苯磺酸的具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸， 可使化合物(IA)以稳定的酸加成盐的形态实现结晶化。 进而， 亦发现若将具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸组合使用， 则可使化合物(IA)获得更稳定的混合酸盐的晶体。 另外还发现通过将化合物(IA)转化为钠盐， 水溶解性获得显著改善， 尤其可作为注射剂的活性成分加以利用。 另外， 发现通过使用酸加成盐， 可调整高纯度的化合物(IA)的钠盐。0016本发明如下所述。0017(项目1)一种式(IA)：0018化学式200190020所表示的化合物的酸加成盐、 钠盐或它们的水合物， 其中该酸为1)具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸、 或者2)包含具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的混合酸。0021(项目2)如项目1记载的酸加成盐或其水合物。0022(项目3)如项目1记载的酸加成盐或其水合物， 其是1)对甲苯磺酸盐、 2)苯磺酸盐、或者3)由对甲苯磺酸或苯磺酸、 与选自硫酸、 盐酸及氢溴酸中的1种酸的组合所形成的盐。0023(项目4)如项目1记载的酸加成盐或其水合物， 其是1)对甲苯磺酸盐、 或3)由对甲苯磺酸与硫酸的组合所形成的盐。0024(项目5)如项目4记载的酸加成盐或其水合物， 其含有相对于化合物(IA)为约1.0约2.0摩尔当量的对甲苯磺酸。0025(项目6)如项目4记载的酸加成盐或其水合物， 其含有相对于化合物(IA)为约1.0约1.8摩尔当量的对甲苯磺酸、 及约0.1约0.5摩尔当量的硫酸。0026(项目7)如项目1至6中任一项记载的酸加成盐或其水合物， 其为结晶固体。0027(项目8)如项目4至6中任一项记载的酸加成盐或其水合物， 其为结晶固体。0028(项目9)如项目8记载的酸加成盐或其水合物， 其为单相晶体或混合晶体。0029(项目10)如项目4至9中任一项记载的水合物， 其水分含量为约1217。0030(项目11)如项目8至10中任一项记载的混合晶体， 其含有：00312摩尔当量的对甲苯磺酸盐或其水合物的单相晶体， 以及0032包含1摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸的盐或其水合物的单相晶体。0033(项目11-1)如项目7至11中任一项记载的酸加成盐的水合物的结晶固体， 其含有1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸。0034(项目12)如项目7至11中任一项记载的水合物的结晶固体， 其为1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸的酸加成盐。0035(项目13)如项目7至12中任一项记载的酸加成盐的水合物的结晶固体， 其含有以脱水物换算计约20.223.2的对甲苯磺酸及以脱水物换算计约3.55.0的硫酸。说明书2/47 页5CN 106795176 A50036(项目14)如项目8至13中任一项记载的酸加成盐或其水合物的结晶固体， 其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2 )： 8.2 0.2 、 10.1 0.2 、 13.0 0.2 及20.3 0.2 中的至少3个峰。0037(项目15)如项目8至13中任一项记载的结晶固体， 其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2 )： 8.2 0.2 、 8.9 0.2 、 10.1 0.2 、 11.4 0.2 、 13.0 0.2 、19.9 0.2 、 20.3 0.2 、 21.5 0.2 及26.2 0.2 中的至少3个峰。0038(项目16)如项目8至13中任一项记载的结晶固体， 其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2 )： 8.2 0.2 、 8.9 0.2 、 10.1 0.2 、 13.0 0.2 、 16.5 0.2 、17.1 0.2 、 17.9 0.2 、 19.0 0.2 、 20.3 0.2及26.2 0.2 中的至少3个峰。0039(项目17)一种医药组合物， 其包含如项目1至16中任一项记载的酸加成盐