【发明专利】替卡格雷中间体的制备方法 CN103588750A.pdf

(10)授权公告号 CN 103588750 B(45)授权公告日 2014.11.26CN 103588750 B(21)申请号 201310547549.8(22)申请日 2013.11.07C07D 317/44(2006.01)(73)专利权人 苏州明锐医药科技有限公司地址 215000 江苏省苏州市工业园区联丰商业广场 1 幢 1305 室专利权人 许学农(72)发明人 许学农(74)专利代理机构 苏州慧通知识产权代理事务所 ( 普通合伙 ) 32239代理人 丁秀华(54) 发明名称替卡格雷中间体的制备方法(57) 摘要本 发 明 揭 示 了 一 种 替 卡 格 雷 中 间 体2-(3aR， 4S， 6R， 6aS)-6- 氨基四氢 -2， 2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1， 3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇 ( 中间体 C) 的制备方法。该制备方法以 (1R，2R， 3R.4R)-rel-1， 2 ； 3， 4-二环氧环戊烷(I)为原料， 依次通过叠氮开环、 缩酮化、 醚化、 还原和拆分等步骤得到目标产物。 该制备方法原料易得， 工艺简洁， 可以有效控制其生产成本， 并使产品的品质得到提高， 促进替卡格雷原料药的经济技术发展。(51)Int.Cl.审查员 王大为权利要求书 1 页 说明书 5 页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利权利要求书1页 说明书5页(10)授权公告号 CN 103588750 BCN 103588750 B 1/1 页21.一种替卡格雷中间体2-(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并 -1,3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇 ( 中间体 C) 的制备方法，其 特 征 在 于 该 制 备 方 法 包 括 如 下 步 骤 ： (1R,2R,3R.4R)-rel-1,2 ； 3,4- 二 环氧环戊烷 (I) 在丙酮和水混合溶剂中同时与叠氮化钠发生开环反应及缩酮化反应 得 到 化 合 物 (3aR,4S,6R,6aS)-rel-6- 叠 氮 基 四 氢 -2,2- 二 甲 基 -4H- 环 戊 烯并 -1,3- 二氧杂 -4- 醇 (II) ； 所述化合物 (II) 通过与 2- 卤代乙醇进行醚化反应生 成 化 合 物 2-(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6- 叠 氮 基 四 氢 -2,2- 二 甲 基 -4H- 环 戊 烯并 -1,3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇 (III)， 所述化合物 (III) 经还原反应得到化合物2-(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基氧基 乙醇 (IV) ； 所述化合物 (IV) 通过拆分得到 2-(3aR,4S,6R,6aS)-6- 氨基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1,3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇 ( 中间体 C)。2. 根据权利要求 1 所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于 ： 所述叠氮开环反应中 (1R,2R,3R.4R)-rel-1,2 ； 3,4- 二环氧环戊烷 (I) 和叠氮化钠的投料摩尔比为 1:1-3。3. 根据权利要求 2 所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于 ： 所述投料摩尔比优选 1:1.1-1.3。4. 根据权利要求 2 所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于 ： 所述丙酮和水混合溶剂的体积比为丙酮 / 水 1/0.5-1.5。5. 根据权利要求 4 所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于 ： 所述体积比优选1/1。6. 根据权利要求 1 所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于 ： 所述醚化反应中(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6- 叠氮基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1,3- 二氧杂 -4- 醇(II) 与 2- 卤代乙醇的投料摩尔比为 1:1-3。7. 根据权利要求 6 所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于 ： 所述 2- 卤代乙醇中的卤素为氯、 溴或碘。8. 根据权利要求 6 所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于 ： 所述醚化反应的缚酸剂为碳酸钾、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 甲醇钠、 氢化钠、 三乙胺、 吡啶或氢氧化钠。9. 根据权利要求 1 所述替卡格雷中间体的制备方法， 其特征在于 ： 所述还原反应还原剂为铁、 锌、 锡、 铝、 铟、 钐、 水合肼 / 三氯化铁、 硼氢化钠、 硼氢化锌或汉斯酯 1,4- 二氢吡啶/ 钯炭。10. 根 据 权 利 要 求 1 所 述 替 卡 格 雷 中 间 体 的 制 备 方 法， 其 特 征 在 于 ： 所 述2-(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基氧基 乙醇 (IV) 的拆分剂为 L- 酒石酸、 D- 酒石酸、 L- 扁桃酸、 D- 扁桃酸、 二乙酰基 -L- 酒石酸、 二苯甲酰 -L- 酒石酸、 D- 樟脑磺酸、 L- 樟脑磺酸、 L- 苯甘氨酸、 D- 苯甘氨酸、 L- 苹果酸、 D- 苹果酸、 L- 天冬氨酸或 L- 谷氨酸。权 利 要 求 书CN 103588750 B2 1/5 页3替卡格雷中间体的制备方法技术领域0001 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域， 特别涉及一种替卡格雷中间体 2-(3aR,4S,6R,6aS)-6- 氨基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1， 3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇的制备方法。背景技术0002 替卡格雷 (Ticagrelor， 亦称替格瑞洛 ) 是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药， 也是第一个可逆的结合型口服 P2Y12 腺苷二磷酸受体拮抗剂， 对 ADP 引起的血小板聚集有明显的抑制作用， 能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于 2010 年和 2011 年分别通过欧盟药品管理局 (EMEA) 和美国食品药品管理局 (FDA) 的审批在欧盟及美国上市， 其进口制剂替格瑞洛片已获 CFDA 批准在我国上市。0003 替卡格雷的化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-7-(1R,2S)-2-(3， 4-二氟苯基)环丙胺基 -5-( 丙巯基 )-3H-1， 2， 3 三唑 4， 5-d 嘧啶 -3- 基 -5-(2- 羟基乙氧基 ) 环戊烷 -1，2- 二醇。0004 0005 替卡格雷的制备方法已有很多报道， 如 WO2010030224、 WO2011036479、 CN1680340、WO2012138981、 WO2012142983、 CN101143864、 CN102731467、 CN102659815、 CN102675321、CN103130726、 CN103242171、 CN103304535、 CN103304545、 CN103288836、 CN103304567、CN103288837、 CN103360396 等专利通过不同的合成设计研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现， 在已知的制备方法中， 大多会涉及以下三个中间体A、 B 及 C。0006 0007 本发明研究的中间体 C 的化学名为 ： 2-(3aR,4S,6R,6aS)-6- 氨基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1， 3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇， 其合成路线主要有以下几种 ：0008 专利 WO2011017108、 WO9905142、 CN102659815 等报道了以环戊二烯为原料， 通过Diels-Alder 反应成环， 再经过氧化、 缩酮化、 还原、 氨基保护、 酯化和还原、 脱保护等步骤得到目标中间体 C。说 明 书CN 103588750 B3 2/5 页40009 0010 专利 WO9905143、 WO99828300、 WO0034283、 WO0136421、 WO01092263、 WO2010069408、WO2010022121和WO2012063126等报道了一种以手性碳环中间体(V)为原料， 通过三苯基膦钯催化下的氨化反应以及氧化、 酸解、 缩酮化、 还原、 氨基保护、 酯化和还原、 脱保护等步骤得到目标中间体 C。0011 0012 另一种较为普遍使用的方法是以 D- 核糖为起始原料， 通过其固有的天然手性中心， 控制制备过程中光学纯度。专利 WO2011017108、 WO2013092900 和 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012 年 22 期第 3598-3602 页报道了 D- 核糖通过叉丙酮化、 1- 位甲基化、 5- 碘代、 锌乙酸开环、 羟胺化、 环合、 氨基保护、 酯化和还原、 脱保护等步骤制备中间体 C 的方法。0013 0014 同样使用D-核糖为起始原料， 专利WO9703084、Tetrahedron ： Asymmetry 1991年说 明 书CN 103588750 B4 3/5 页52卷第961-964页和1997年8卷第2249-2256页报道了另一种通过叉丙酮化、 5-位碘代、 内酯还原、 肟醚反应、 环合、 构型转化、 羟基酯化和还原、 脱保护等步骤实现中间体 C 的制备。0015 0016 由此可见， 目前对替卡格雷中间体 C 的制备虽有较多的研究报道， 但都存在诸多缺陷， 如步骤较长、 原料难得、 收率偏低、 分离困难、 污染较重、 安全制约或成本较高等， 这些不利因素使得上述工艺的工业化受到一定的制约。发明内容0017 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷， 按照绿色化学的合成理念， 提供一种新的替卡格雷中间体 2-(3aR,4S,6R,6aS)-6- 氨基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1，3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇的制备方法， 该制备方法简便、 经济和环保， 有利于该药品的工业化生产， 并能促进替卡格雷原料药的经济技术发展。0018 为了实现上述目的， 本发明所提供的主要技术方案如下 ： 一种替卡格雷中间体2-(3aR,4S,6R,6aS)-6- 氨基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1， 3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇 ( 中间体 C) 的制备方法，0019 0020 该 方 法 包 括 如 下 步 骤 ： (1R,2R,3R.4R)-rel-1， 2 ； 3， 4- 二 环 氧 环 戊 烷 (I)在丙酮和水混合溶剂中同时发生与叠氮化钠的开环反应及缩酮化反应得到化合物(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6- 叠氮基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1， 3- 二氧杂 -4- 醇(II) ； 化合物 (II) 通过与 2- 卤代乙醇进行醚化反应生成化合物 2-(3aR,4S,6R，6aS)-rel-6- 叠氮基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1， 3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇(III)， 化合物 (III) 经还原反应得到 2-(3aR,4S,6R,6aS)-rel-6- 氨基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1， 3- 二氧杂 -4- 基 氧基 乙醇 (IV) ； 化合物 (IV) 通过拆分得到2-(3aR,4S,6R,6aS)-6- 氨基四氢 -2,2- 二甲基 -4H- 环戊烯并 -1， 3- 二氧杂 -4- 基 氧说 明 书CN 103588750 B5 4/5 页6基 乙醇 ( 中间体 C)。0021 0022 此外， 本发明还提供如下附属技术方案 ：0023 所述开环反应中 (1R,2R,3R.4R)-rel-1， 2 ； 3， 4- 二环氧环戊烷 (I) 和叠氮化钠的投料摩尔比为 1 ： 1-3， 优选 1 ： 1.1-1.3。0024 所述丙酮和水混合溶剂为丙酮水体系，