【发明专利】同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物及其制备和使用方法 CN115003684A.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202080094623.3(22)申请日 2020.03.27(30)优先权数据16/752,690 2020.01.26 US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2022.07.26(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2020/025522 2020.03.27(87)PCT国际申请的公布数据WO2021/150258 EN 2021.07.29(71)申请人 主线生物科学有限公司地址 美国宾夕法尼亚州(72)发明人 张君革晏良增(74)专利代理机构 北京高沃律师事务所 11569专利代理师 黄明光(51)Int.Cl.C07K 7/06(2006.01)C07K 5/12(2006.01)C07K 7/50(2006.01) (54)发明名称同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物及其制备和使用方法(57)摘要本发明提供一种选择性CXCR4结合肽偶联物( “PC” )及其使用和制备方法。 具体而言， 本发明的选择性CXCR4结合肽偶联物包括选择性结合CXCR4的肽部分和具有医药价值的化合物(例如显像剂、 诊断剂或治疗活性或药物活性化合物)。在一个特定实施例中， 选择性CXCR4结合肽偶联物( “PC” )为以下结构式： (SEQ ID NO:1)或其药学上可接受的盐， 其中a、 b、 AA1、 AA2、 Ar1、 X1和AA3如本文中所定义。 本发明的肽偶联物可用于多种医药用途， 包括但不限于靶向递送或对患者成像， 或诊断与CXCR4过度表达和/或上调相关的疾病或临床症状， 例如癌症、 HIV感染和免疫疾病。本文还公开了用于此类用途的组合物、 试剂盒和方法。权利要求书4页 说明书30页序列表28页CN 115003684 A2022.09.02CN 115003684 A1.一种同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物( “PC” )， 其结构式为：或其药学上可接受的盐，其中：a为0或1；b是1到4之间的整数；AA1及其连接的硫原子为3巯基丙酸、 任选经取代的半胱氨酸、 任选经取代的同型半胱氨酸或任选经取代的青霉胺；AA2及其连接的硫原子为半胱氨酸或同型半胱氨酸；Ar1是任选经取代的芳基；X1是Arg、 Dap、 Dab、 Orn、 Lys、 Dap(iPr)、 Dab(iPr)、 Orn(iPr)或Lys(iPr)；AA3中的每一个独立地为Gly、 Phe、 2Nal、 1Nal、 Arg、 Dap、 Dab、 Orn、 Lys、 Dap(iPr)、 Dab(iPr)、 Orn(iPr)、 Lys(iPr)；并且其中AA1、 X1、 AA2或AA3中的至少一个包含以下结构式部分：L1Q，其中L1是具有用于连接Q的官能团的聚合物接头， 其中L1包含约2到约20个单体或共聚物；Q缺失、 为AA4或为结构式： AA4Y1L2cY2Z的一部分，其中c为0或1；AA4是氨基酸或其衍生物；Y1是氨基酸AA4的侧链官能团；L2是非聚合物接头；Z一种具有医药价值的化合物； 并且Y2是所述具有医药价值的化合物的官能团或L2的官能团；其中， AA1、 AA2、 X1、 AA3和AA4中的一个或多个用发射正电子的放射性同位素、 放射性金属同位素、 氘、 氚、13C、14C、18O或其组合进行同位素标记。2.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中所述具有医药价值的化合物包含成像剂、 造影剂或治疗剂。3.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 具有以下的结构式：权利要求书1/4 页2CN 115003684 A2其中a、 b、 AA1、 X1、 AA2、 AA3、 L1、 Q和Ar1如权利要求1所定义。4.根据权利要求3所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中Q缺失。5.根据权利要求3所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中Q为AA4或结构式： AA4Y1L2cY2Z的一部分， 其中c、 AA4、 Y1、 L2、 Y2和Z如权利要求3所定义。6.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中a为0。7.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中a为0。8.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中AA1为同型半胱氨酸。9.根据权利要求所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中a为1。10.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中X1被同位素标记。11.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中AA3被同位素标记。12.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中X1和AA3中的至少一个是同位素标记的， 并且其中所述同位素标记包含氘、 氚、13C、14C、18O或其组合。13.根据权利要求10所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中X1和AA3中的至少一个被氘或氚同位素标记。14.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中所述具有医药价值的化合物是治疗剂。15.根据权利要求12所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中所述治疗剂是抗癌剂。16.根据权利要求13所述的经同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中所述抗癌剂选自紫杉醇、 六甲蜜胺、 天冬酰胺酶、 博莱霉素、 白消安、 卡铂、 卡莫司汀、 苯丁酸氮芥、 顺铂、 克拉屈滨、 环磷酰胺、 阿糖胞苷、 氮烯咪胺、 己烯雌酚、 艾日布林、 炔雌醇、 依托泊苷、 丝裂霉素、 邻氯苯对氯苯二氯乙烷、 米托蒽醌、 喷司他丁、 溴丙哌嗪、 光神霉素、 强的松、 丙卡巴肼、 链脲佐菌素、 他莫昔芬、 替尼泊苷、 长春花碱和长春新碱。17.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 具有以下的结构式：其中a、 b、 AA1、 X1、 AA2、 AA3、 AA4、 Y1、 Y2、 L2、 Z和Ar1如权利要求1所定义； L1a是包含约2到约权利要求书2/4 页3CN 115003684 A320个单体或共聚物的聚合物接头。18.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中L2是结构式CH2C(O)NHCH2、 CH2NHC(O)CH2、 (CH2)nC(O)NHCH2、 (CH2)nNHC(O)CH2， 或(CH2)n的非聚合物接头， 其中n为1到6的整数。19.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中AA1以及连接在其上的硫原子是任选经取代的半胱氨酸。20.根据权利要求17所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中AA1的 氨基被乙酰基取代。21.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中AA2以及连接在其上的硫原子是任选经取代的半胱氨酸。22.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中X1为Lys(iPr)或Lys(氘化iPr)。23.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中AA3为Lys(iPr)或Lys(氘化iPr)。24.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中Ar1为苯基。25.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中b为1。26.根据权利要求23所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中AA3为Lys(iPr)或Lys(氘化iPr)。27.根据权利要求24所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中L1是以下结构式的聚合物接头： NH(CH2)2OCH2CH2nO(CH2)2C(O)， 其中n是2到20的整数， NH连接氨基酸AA3的羰基碳， 并且C(O)连接氨基酸AA4的 氨基官能团。28.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中AA4为半胱氨酸、 同型半胱氨酸或青霉素胺。29.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中AA1、 X1、 AA2或AA3氨基酸残基中的至少一个是(D)异构体。30.根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中所述选择性CXCR4结合肽偶联物选自： 结构式A化合物、 结构式B化合物、 结构式C化合物、 结构式D化合物、 结构式E化合物、 结构式F化合物、 结构式G化合物、 结构式H化合物、 结构式I化合物， 结构式J化合物、 结构式K化合物、 结构式L化合物、 结构式M化合物、 结构式N化合物、 结构式O化合物、 结构式P化合物、 其相应的氘标记化合物和其相应的氚标记化合物。31.一种治疗患有癌症的受试者的方法， 所述方法包括向受试者施用有效治疗量的根据权利要求1所述的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物， 其中所述具有医药价值的化合物为抗癌剂。32.根据权利要求29所述的方法， 其中所述抗癌剂选自： 紫杉醇、 六甲蜜胺、 天冬酰胺酶、 博莱霉素、 白消安、 卡铂、 卡莫司汀、 苯丁酸氮芥、 顺铂、 克拉屈滨、 环磷酰胺、 阿糖胞苷、氮烯咪胺、 己烯雌酚、 艾日布林、 炔雌醇、 依托泊苷、 丝裂霉素、 邻氯苯对氯苯二氯乙烷、 米托蒽醌、 喷司他丁、 溴丙哌嗪、 光神霉素、 强的松、 丙卡巴肼、 链脲佐菌素、 他莫昔芬、 替尼泊苷、长春花碱和长春新碱。33.根据权利要求29所述的方法， 其中所述癌症选自乳腺癌、 肺癌、 胰腺癌、 肾癌、 脑癌、权利要求书3/4 页4CN 115003684 A4血癌、 白血病、 前列腺癌、 卵巢癌和膀胱癌。权利要求书4/4 页5CN 115003684 A5同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物及其制备和使用方法技术领域0001本发明涉及同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物( “PC” )及其使用和生产方法。 具体而言， 本发明的同位素标记的选择性CXCR4结合肽偶联物用发射正电子的放射性同位素、 放射性金属同位素、 氘、 氚、13C、14C、18O或其组合进行等剂量标记， 并包含选择性结合CXCR4的肽部分和具有医药价值的化合物， 例如显像剂、 诊断剂、 或治疗活性或药物活性化合物。背景技术0002CXCL12(也称为基质细胞衍生因子1或SDF1)和CXCR4(趋化因子和趋化因子受体对)在造血、 肿瘤发生的多个阶段和胚胎发育中有重要作用。 例如， CXCL12对CXCR4的激活表明， 在胚胎发育过程中， 可以引导免疫系统中的白细胞趋化， 以应对炎症和祖细胞迁移。CXCL12对CXCR4的激活也被证明介导了涉及乳腺癌转移和记忆性T细胞迁移的信号通路。0003CXCR4是一种G蛋白偶联受体， 也称为融合或CD184(分化簇184)， 在多种人类癌症中组成性表达或过度表达， 促进局部肿瘤细胞增殖、 存活和血管生成。 据报道， CXCR4是HIV进入和感染宿主细胞的共同受体， 已被评估为一种潜在的HIV治疗方法。0004报告证实CXCR4在许多人类癌症中过度表达。 CXCR4拮抗作用已被证明可以破坏肿瘤基质相互作用， 使癌细胞对细胞毒性药物敏感， 并减少肿瘤生长和转移负荷。 因此，CXCR4不仅是癌症治疗中潜在治疗干预的靶点， 而且也是疾病进展的无创监测、 治疗指导和其他诊断目的的靶点。 一些人甚至认为， 与CXCR4结合并相互作用是一种潜在的靶向递送方式。0005因此， 人们认为具有可选择性结合CXCR4部分的化合物(即CXCR4选择性结合偶联物)具有广泛的用途， 包括但不限于治疗与CXCR4激活或过度表达相关的各种临床疾病、 诊断患者和医学成像。 此外， 通过标记可选择性结合CXCR4的部分， 可以研究药物递送的各种模式、 药物相互作用、 诊断、 受CXCR4过度表达影响的细胞的体内成像等。