【发明专利】吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 CN106892948A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611163956.9(22)申请日 2016.12.16(66)本国优先权数据201510955257.7 2015.12.17 CN(71)申请人 广东东阳光药业有限公司地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路1号(72)发明人 顾峥伍武勇曲桐覃浩雄康盼盼邓炳初(51)Int.Cl.C07H 15/14(2006.01)C07H 1/00(2006.01)A61K 31/7048(2006.01)A61K 31/7042(2006.01)A61K 31/7028(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 27/02(2006.01)A61P 25/00(2006.01)A61P 13/12(2006.01)A61P 5/50(2006.01)A61P 3/06(2006.01)A61P 3/04(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 9/12(2006.01) (54)发明名称吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用(57)摘要本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物、 含有该衍生物的药物组合物及其在医药上的应用， 特别是式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体， 或含有该衍生物的药物组合物和所述衍生物及药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。权利要求书5页 说明书42页CN 106892948 A2017.06.27CN 106892948 A1.一种化合物， 其具有如式(I)所示的结构或如式(I)所示结构的化合物的立体异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 溶剂化物、 代谢产物及药学上可接受的盐或前药，其中， R1为H、 烷基、 环烷基或杂环基， 其中， 所述各烷基、 环烷基和杂环基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 烷基、 烯基、 炔基、 巯基、 羟烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烷氨基、 芳基、 杂芳基、 芳基氧基或杂芳基氧基的取代基所取代；各R2和R8分别独立地为H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烷氨基或杂烷基， 其中， 所述各烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烷氨基和杂烷基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基或氨基的取代基所取代；X为O、 S、 S(O)或S(O)2；R3为H、 烷基、 杂烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中， 所述各烷基、 杂烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 烷基、 烯基、 炔基、 羧基、 巯基、 羟烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烷氨基、 芳基或杂芳基的取代基所取代， 且当X为S(O)或S(O)2时， R3不为H；R4为其中， R5为烷基、 杂烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中， 所述R5任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 烷基、 烯基、 炔基、 羧基、 巯基、 羟烷基、 烷氧基、烷硫基、 烷氨基、 芳基、 杂芳基、 -C(O)R7、 -C(O)OR7、 -OC(O)R7、 -OC(O)OR7、 -NHC(O)R7、 -C(O)NHR7、 -S(O)2NHR7、 -NHS(O)2R7、 -S(O)2R7或-S(O)R7的取代基所取代；或者， R3、 R4和与他们相连的-CH-X-一起形成3-7个原子组成的杂环基， 其中， 所述3-7个原子组成的杂环基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烷氨基或羟烷基的取代基所取代；各R6独立地为H、 F或-OR6a；各R6a独立地为H或烷基， 其中， 所述烷基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烷氨基、 羟烷基、 芳基或杂芳基的取代基所取代；各R7独立地为烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中， 所述各烷基、 环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 烷基、 烯基、 炔基、 羧基、 巯基、 羟烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烷氨基、 芳基或杂芳基的取代基所取代； 和p为0、 1、 2、 3或4。2.根据权利要求1所述的化合物， 其具有如式(II)所示的结构：权利要求书1/5 页2CN 106892948 A23.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中，R1为H或C1-C4烷基， 其中， 所述的C1-C4烷基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、羟基、 氰基、 氨基、 巯基、 C1-C4烷基、 C2-C4烯基、 C2-C4炔基、 C1-C4羟烷基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基的取代基所取代；各R2和R8分别独立地为H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氨基、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或2-4个原子组成的杂烷基， 其中， 所述各C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基和2-4个原子组成的杂烷基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、氰基或氨基的取代基所取代。4.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中， R1为H、 甲基、 乙基、 正丙基或异丙基，其中， 所述各甲基、 乙基、 正丙基和异丙基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟甲基、 甲基、 乙基、 正丙基或异丙基的取代基所取代；各R2和R8分别独立地为H、 F、 Cl、 Br、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 甲硫基、 或乙硫基， 其中， 所述各甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 甲硫基和乙硫基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基或氨基的取代基所取代。5.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中， R3为H、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 2-4个原子组成的杂烷基、 C3-C6环烷基或4-7个原子组成的杂环基， 其中， 所述各甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 2-4个原子组成的杂烷基、 C3-C6环烷基和4-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 巯基、 甲氧基、 乙氧基、 甲硫基或苯基的取代基所取代； 且当X为S(O)或S(O)2时， R3不为H。6.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中， R5为C1-C4烷基、 2-6个原子组成的杂烷基、 C3-C6环烷基、 4-7个原子组成的杂环基、 苯基或5-6个原子组成的杂芳基， 其中， 所述R5任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 C1-C4烷基、 C2-C4烯基、 C2-C4炔基、 羧基、 巯基、 C1-C4羟烷基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、 C1-C4烷氨基、 C6-C10芳基、 -C(O)R7、 -C(O)OR7、 -OC(O)R7、 -OC(O)OR7、 -NHC(O)R7、 -C(O)NHR7、 -S(O)2NHR7、 -NHS(O)2R7、 -S(O)2R7或-S(O)R7的取代基所取代。7.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中， R5为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 2-4个原子组成的杂烷基、 C3-C6环烷基或4-7个原子组成的杂环基， 其中， 所述R5任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 羧基、 巯基、 羟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 甲硫基、 苯基、 -C(O)R7、 -C(O)OR7、 -OC(O)R7、 -OC(O)OR7、 -NHC(O)R7或-C(O)NHR7的取代基所取代。8.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中， R3、 R4和与他们相连的-CH-X-一起形成环氧乙烷基、 氧杂环丁烷基、 1,3-二氧杂环戊烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 硫杂环丙烷基、 硫杂环丁烷基、 1,3-二硫杂环戊烷基、 四氢噻吩基或四氢噻喃基， 其中， 所述各环氧乙烷权利要求书2/5 页3CN 106892948 A3基、 氧杂环丁烷基、 1,3-二氧杂环戊烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 硫杂环丙烷基、 硫杂环丁烷基、 1,3-二硫杂环戊烷基、 四氢噻吩基和四氢噻喃基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 甲基、 乙基、 羟甲基或三氟甲基的取代基所取代。9.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中， 各R6独立地为H、 F或羟基。10.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中， 各R7独立地为C1-C4烷基、 C3-C6环烷基、 4-7个原子组成的杂环基、 C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基， 其中， 所述各C1-C4烷基、 C3-C6环烷基、 4-7个原子组成的杂环基、 C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 C1-C3烷基、 C2-C4烯基、 C2-C4炔基、 羧基、 巯基、 C1-C3羟烷基、 C1-C3烷氧基、 C1-C3烷硫基、 C1-C3烷氨基或苯基的取代基所取代。11.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中，R1为甲基、 乙基、 正丙基或异丙基， 其中， 所述各甲基、 乙基、 正丙基或异丙基任选地被1、2或3个独立地选自F、 Cl或Br的取代基所取代；各R2和R8分别独立地为H、 F、 Cl、 Br、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 甲硫基、 或乙硫基， 其中， 所述各甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 甲硫基和乙硫基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基或氨基的取代基所取代；R3为H、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基或2-4个原子组成的杂烷基， 其中， 所述各甲基、 乙基、正丙基、 异丙基或2-4个原子组成的杂烷基任选地被1、 2或3个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 羟基、氰基或氨基的取代基所取代， 且当X为S(O)或S(O)2时， R3不为H；R4为其中， R5为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基或2-4个原子组成的杂烷基， 其中， 所述R5任选地被1、 2或3个独立地选自F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 巯基、 羟甲基、 甲氧基、 乙氧基或甲硫基的取代基所取代；或者， R3、 R4和与他们相连的-CH-X-一起形成环氧乙烷基、 氧杂环丁烷基、 1,3-二氧杂环戊烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 硫杂环丙烷基、 硫杂环丁烷基、 1,3-二硫杂环戊烷基、 四氢噻吩基或四氢噻喃基， 其中， 所述各环氧乙烷基、 氧杂环丁烷基、 1,3-二氧杂环戊烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 硫杂环丙烷基、 硫杂环丁烷基、 1,3-二硫杂环戊烷基、 四氢噻吩基和四氢噻喃基任选地被1、 2、 3或4个独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 甲基、 乙基、 羟甲基或三氟甲基的取代基所取代；各R6独立地为F或羟基；p为0或1。12.根据权利要求1或2任一项所述的化合物， 其中所述的化合物具有以下