【发明专利】吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途 CN114478519A.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202111231819.5(22)申请日 2021.10.22(66)本国优先权数据202011143846.2 2020.10.23 CN(71)申请人 上海辉启生物医药科技有限公司地址 201203 上海市浦东新区蔡伦路781号1109室(72)发明人 程耀邦王永辉董志强周娟(74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247专利代理师 杨春刚黄革生(51)Int.Cl.C07D 471/04(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01)A61K 31/4545(2006.01)A61K 31/55(2006.01)A61K 31/444(2006.01) (54)发明名称吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途(57)摘要本发明涉及吡唑并吡啶类化合物化合物或其盐及其制备方法和用途， 尤其涉及其中R1、 R2、R3、 R4、 R5、 环A、 B、 m和n如说明书中所定义的式(I)化合物或者其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素衍生物、 药学上可接受的盐或溶剂合物，及其制备方法和含有它们的药物组合物， 以及所述化合物在制备治疗或预防与RET有关的疾病的药物中的用途。权利要求书6页 说明书47页CN 114478519 A2022.05.13CN 114478519 A1.式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：R1选自氢、 卤素、 氰基、 硝基和任选被卤素或氰基取代的C1C6烷基；R2选自氢、 C6C10芳基、 59元杂芳基、 C3C8环烷基、 C3C8环烯基、 38元杂环烷基、 38元杂环烯基、 C1C6烷基、 C1C6烷氧基和C1C6烷硫基， 其中所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基、杂环烷基、 杂环烯基、 烷基、 烷氧基和烷硫基任选被独立地选自以下的1、 2或3个基团取代：卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 C1C6烷基、 C1C6烷氧基和C1C6烷硫基；R3选自氢、 卤素、 C1C6烷基、 C1C6烷氧基和C1C6烷硫基；R4选自氢、 C6C10芳基、 59元杂芳基、 C3C8环烷基、 C3C8环烯基、 38元杂环烷基、 38元杂环烯基、 SO2C1C6烷基、 SOC1C6烷基、 C1C6烷基、 C1C6烷氧基和C1C6烷硫基， 其中所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基、 烷基、 烷氧基和烷硫基任选被独立地选自以下的1、 2或3个基团取代： 卤素、 氰基、 硝基、 C1C6烷基、 C1C6烷氧基和C1C6烷硫基；R5选自卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 C1C6烷基、 C1C6烷氧基和C1C6烷硫基；环A选自C6C10亚芳基、 59元亚杂芳基、 C3C8亚环烷基、 C3C8亚环烯基、 38元亚杂环烷基和38元亚杂环烯基环；环B选自C6C10芳基、 59元杂芳基、 C3C8环烷基、 C3C8环烯基、 38元杂环烷基和38元杂环烯基环；m是0、 1、 2或3； 且n是0、 1、 2或3。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R1是卤素、 氰基或硝基； 优选地， R1是氰基。3.根据权利要求12中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R2选自包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的56元杂芳基、 C1C6烷基、 C1C6烷氧基和C1C6烷硫基， 其任选被独立地选自以下的1、 2或3个基团取代： 卤素、 羟基和C1C6烷基； 其中优选地， 所述56元杂芳基选自吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡唑基、 吡啶基、 吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基；优选地， R2选自任选被C1C6烷基取代的包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的5元杂芳基和任选被羟基取代的C1C6烷氧基； 其中优选地， 5元杂芳基选自吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基或吡唑基。4.根据权利要求3所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变权利要求书1/6 页2CN 114478519 A2体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R2是甲基取代的吡唑基或羟基取代的C1C6烷氧基；优选地， R2是5.根据权利要求14中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R3选自氢和C1C6烷基；优选地， R3选自氢和C1C3烷基；更优选地， R3是氢或甲基；最优选地， R3是氢。6.根据权利要求15中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R4选自苯基、 包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的56元杂芳基、 SO2C1C6烷基、 SOC1C6烷基、 C1C6烷基、 C1C6烷氧基和C1C6烷硫基， 其任选被1、 2或3个卤素基团取代； 优选地， 所述56元杂芳基选自吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 哒嗪基和嘧啶基；优选地， R4选自包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的5元杂芳基、 SO2C1C6烷基、 C1C6烷基和C1C6烷氧基， 其任选被1、 2或3个卤素基团取代； 优选地， 所述5元杂芳基选自吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基和吡唑基。7.根据权利要求6所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R4选自任选被卤素取代的吡唑基、 SO2C1C6烷基、C1C6烷基和C1C6烷氧基；优选地， R4是SO2CH3或甲氧基。8.根据权利要求17中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R5选自卤素、 C1C6烷基、 C1C6烷氧基和C1C6烷硫基； 优选地， R5选自C1C3烷基； 更优选是甲基。9.根据权利要求18中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中m是0或1； 优选地m是1； 和/或其中n是0或1； 优选地， n是0。10.根据权利要求19中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中环A选自亚苯基、 包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的56元亚杂芳基、 C3C8亚环烷基、 C3C8亚环烯基、 包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的38元亚杂环烷基和包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的38元亚杂环烯基；优选地， 环A选自亚苯基、 包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的5元亚杂芳基、 C3C6亚环烷基、 C3C6亚环烯基、 包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的36元亚杂环烷基和包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的36元亚杂环烯基。11.根据权利要求10所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变权利要求书2/6 页3CN 114478519 A3体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中环A选自亚苯基、 亚吡咯基、 亚呋喃基、 亚噻吩基、 亚咪唑基、 亚呋咱基、 亚噁唑基、 亚噁二唑基、 亚噁三唑基、 亚异噁唑基、 亚噻唑基、 亚异噻唑基、 亚吡唑基、 亚噻二唑基、 亚三唑基、 亚四唑基、 亚吡啶基、 亚吡嗪基、 亚哒嗪基、 嘧啶基、 亚三嗪基、 亚氮杂环丁烷基、 亚吡咯烷基、 亚吡咯啉基、 亚环丁基、 亚环戊基、 亚环己基、 亚环庚基、 亚哌嗪基、 亚哌啶基和氮杂亚环庚基；优选地， 环A选自亚吡唑基、 亚氮杂环丁烷基、 亚吡咯烷基、 亚环己基、 亚哌啶基和氮杂亚环庚基；更优选地， 环A选自12.根据权利要求111中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中环B选自苯基、 包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的59元杂芳基、 C3C8环烷基、 C3C8环烯基、 包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的38元杂环烷基和包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的38元杂环烯基环；优选地， 环B选自苯基、 和包含1、 2或3个独立地选自N、 O或S的杂原子的6元杂芳基；更优选地， 环B选自苯基、 吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 咪唑基、 呋咱基、 噁唑基、 噁二唑基、噁三唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡唑基、 噻二唑基、 三唑基、 四唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基和三嗪基环；最优选地， 环B是苯基或吡啶基环。13.根据权利要求112中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中基团选自14.根据权利要求113中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中所述的式(I)化合物具有式(Ia)结构，权利要求书3/6 页4CN 114478519 A4其中X是N或CH； R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 m、 n和A各自具有权利要求113中所定义的含义；更优选地， 所述的式(I)化合物具有式(Ib)结构，其中X是N或CH； R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 n和A各自具有权利要求113中所定义的含义；更优选地， 所述的式(I)化合物具有式(Ic)结构，其中X是N或CH； R2、 R3、 R4、 R5、 n和A各自具有权利要求113中所定义的含义。15.选自以下的式(I)化合物或其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物：权利要求书4/6 页5CN 114478519 A516.药物组合物， 其包含根据权利要求115中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物， 和药学上可接受的权利要求书5/6 页6CN 114478519 A6赋形剂； 所述药物组合物任选地另外包含适合与根据权利要求115中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物组合使用的另外的治疗活性成分。17.药物组合产品， 其包含根据权利要求115中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物和另外的活性剂。18.根据权利要求115中任何一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 稳定的同位素变体、 药学上可接受的盐或溶剂合物或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与RET有关的疾病的药物中的用途；优选地， 所述的与RET有关的疾病选自肿瘤或肠易激综合症(IBS)， 肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 乳头状甲状腺癌、 甲状腺髓质癌、 分化型甲状腺癌、 复发性甲状腺癌、 顽固性分化型甲状腺癌、 多内分泌肿瘤2A或2B、 嗜铬细胞瘤、 甲状旁腺增生、 乳腺癌、结肠直肠癌、 乳头状肾细胞癌、 胃肠黏膜神经节瘤、 胰管腺癌、 多发性内分泌瘤、 睾丸癌、 慢性单核细胞性白血病、 唾腺癌、 卵巢癌、 子宫颈癌等。权利要求书6/6 页7CN 114478519 A7吡唑并