【发明专利】吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其应用 CN105524058A.pdf

(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510460751.6(22)申请日 2015.07.29201410562805.5 2014.10.21 CNC07D 471/04(2006.01)A61K 31/4545(2006.01)A61K 31/437(2006.01)A61K 31/444(2006.01)A61K 31/506(2006.01)A61K 31/496(2006.01)A61P 31/06(2006.01)(71)申请人 中国科学院广州生物医药与健康研究院地址 510663 广东省广州市广州科学城开源大道 190 号(72)发明人 陆小云 汤健 丁克 张天宇涂正超 伍甜 万军庭 曹元元(74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理有限公司 44224代理人 林青中 万志香(54) 发明名称吡唑并 1,5-a 吡啶类化合物及其应用(57) 摘要本发明公开一种具有式 ( ) 结构特征的吡唑并 1,5-a 吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子及其应用。该类化合物具有良好的体外抗结核病菌活性， 化合物的最小抑菌浓度 (MIC) 低于 0.1g/mL， 部分达到 0.01g/mL， 对临床分选的耐多药结核菌 (MDR-TB) 菌株具有很强的抑制作用。体内实验中， 本发明所述的吡唑并 1,5-a 吡啶类化合物在 20mg/kg/d 的剂量下， 可有效清除小鼠体内H37Ra 的感染量， 是一类新型的抗结核化合物。(66)本国优先权数据(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书10页 说明书48页 附图2页CN 105524058 A2016.04.27CN 105524058 A 1/10 页21.具有式()结构特征的吡唑并1,5-a吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子 ：m 为 0,1,2,3 或 4 ；n 为 0 或 1 ；V 为 CH 或 N ；W 为 CH 或 N ；X 任选自 ： CH,O,N 或 S ；Y 任选自 ： CH,O,N 或 S ；Z 任选自 ： CH,O,N 或 S ；L 任选自 ： C0 C5直链或支链的烷烃 ；R8为 H 或甲基 ；R1任选自 :1)H ；2) 卤素 ；3)OaC1 C5烷基 ；4)C3 C6环烷基 ；5) 芳基 ；6) 氨基， 羟基， 氰基， 硝基 ；7) 杂芳基 ；所述烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基分别任选被 0， 1， 2 或 3 个选自 R6的取代基取代 ；R2任选自 :1)H ；2)OaC1 C5烷基 ；3)C3 C6环烷基 ；4) 芳基 ；5) 杂芳基 ；所述烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基分别任选被 0， 1， 2 或 3 个选自 R6的取代基取代 ；R3任选自 :1)H ；2) 卤素 ；3)OaC1 C5烷基 ；4)C3 C6环烷基 ；权 利 要 求 书CN 105524058 A2 2/10 页35)6)b 为 0 或 1 ； U 为 CH 或 N ；R4任选自 ：a)H ；b)F,Cl,Br ；c)C1 C3烷基 ；d)C1 C3烷氧基 ；e) 苯氧基 ；7)R5任选自 ：a)H ；b)F,Cl,Br ；c)OaC1 C3烷基 ；8)9)(C O)cOdR7， 其中， c 为 0 或 1 ； d 为 0 或 1 ；R7任选自 ：a)CF3；b)C1 C5烷基 ；10)-N(CH3)2；11)12)所述烷基、 芳基、 环烷基、 杂环烷基和杂芳基分别任选被 0， 1， 2 或 3 个选自 R6取代基取代，其中， 所述 a 为 0 或 1 ；所述 R6任选自 :1)H ；2)C3 C6环烷基 ；3) 杂环基 ；权 利 要 求 书CN 105524058 A3 3/10 页44)C1 C3烷基 ；5)C1 C3含氟烷基 ；6)C0 C3亚烷基 - 杂环基 ；7) 卤素。2.根据权利要求1所述的吡唑并1,5-a吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子， 其特征在于，所述 R1任选自 ：1)H ；2)F， Cl， Br， I ；3)OH， OCH3， OEt， OCF3；4) 甲基， 乙基， 异丙基， 叔丁基 ；5) 环丙基 ；6)CF3；7) 苯基 ；所述 R2任选自 ：1)H ；2) 甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 叔丁基 ；3) 环丙基 ；4) 苯基 ；所述 R3任选自 ：1)2)3)4)5)CF3；6)(C O)cOdR7， 其中， c 为 0 或 1 ； d 为 0 或 1 ；R7任选自 ：a)CF3；b)C1 C5烷基 ；权 利 要 求 书CN 105524058 A4 4/10 页57)H ；8) 卤素。3.根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 吡 唑 并 1,5-a 吡 啶 类 化 合 物 或 其 药 学 上 可接 受 的 盐 或 其 立 体 异 构 体 或 其 前 药 分 子， 其 特 征 在 于， 所 述选 自 ：4.根据权利要求1所述的吡唑并1,5-a吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子， 其特征在于， 具有如式 (II) 所示结构特征 ：所述 R1为甲基 ； R2为甲基 ；所述 R3任选自 ：1)-N(CH3)2；2)3)-C(CH3)3；4)5)6)n 1。5.根据权利要求1-3任一项所述的吡唑并1,5-a吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子， 其特征在于， 具有如式 (II) 所示结构特征 ：权 利 要 求 书CN 105524058 A5 5/10 页6所述 R1任选自 ：1)H ；2)F， Cl， Br， I ；3)OH， OCH3， OEt， OCF3；4) 甲基， 乙基， 异丙基， 叔丁基 ；5) 环丙基 ；6)CF3；7) 苯基 ；所述 R2任选自 ：1)H ；2) 甲基， 乙基， 丙基， 异丙基 ；3) 环丙基 ；4) 苯基 ；所述 R3任选自 ：1)2)3)4)5)CF3；6)(C O)OMe ；7)H ；8) 卤素 ；权 利 要 求 书CN 105524058 A6 6/10 页7所述选自6.根据权利要求1所述的吡唑并1,5-a吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子， 其特征在于， 具有如式 (III) 所示结构特征 ：所述 R1任选自 ：1)H ；2)F， Cl， Br ；3)OH， OCH3， OEt ；4) 甲基， 乙基， 异丙基， 叔丁基 ；5)CF3；6) 苯基 ；所述 R2任选自 ：1)H ；2) 甲基， 乙基， 丙基 ；3) 环丙基 ；4) 苯基 ；所述 R9任选自 ：1)F， Cl， Br ；2)OCH3， OCF3；所述 Q 任选自 ： CH， N。7.根据权利要求6所述的吡唑并1,5-a吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子， 其特征在于，所述 R1任选自 ：1)2-Cl， 2-Br ；2)2-OCH3， 2-OEt ；3)2- 甲基， 2- 乙基， 3- 甲基， 3- 乙基 ；4)H ；所述 R2任选自 ：权 利 要 求 书CN 105524058 A7 7/10 页81) 甲基， 乙基， 丙基 ；2) 环丙基 ；所述 R9任选自 ：1)F， Cl ；2)OCH3， OCF3；所述 Q 任选自 ： CH， N。8.根据权利要求5所述的吡唑并1,5-a吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子， 其特征在于， 具有如式 (IV) 所示结构特征 ：所述 R1任选自 ：1)H ；2)F， Cl， Br ；3)OH， OCH3， OEt ；4) 甲基， 乙基， 异丙基， 叔丁基 ；5)CF3；6) 苯基 ；所述 R2任选自 ：1)H ；2) 甲基， 乙基， 丙基 ；3) 环丙基 ；4) 苯基 ；所述 R10任选自 ：1)H ；2)F， Cl， Br ；3)CF3；4)所述 U 任选自 ： CH， N。9.根据权利要求5所述的吡唑并1,5-a吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子， 其特征在于， 具有如式 (II) 所示结构特征 ：所述 R1为甲基 ； R2为甲基 ；权 利 要 求 书CN 105524058 A8 8/10 页9所述 R3任选自 ：1)2)10.根据权利要求 1 所述的吡唑并 1,5-a 吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子， 其特征在于， 所述化合物选自 ：5-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-取代)苄基)吡唑1,5-a吡啶 -3- 甲酰胺5- 氯 -2- 乙基 -N-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 吡唑 1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺5- 氯 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑 1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺5-氯-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-取代)苄基)吡唑1,5-a吡啶 -3- 甲酰胺5- 氯 -2- 环丙基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺2- 甲基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑 1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺2,5- 二甲基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑 1,5-a吡啶 -3- 甲酰胺5-氯-2-苯基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-取代)苄基)吡唑1,5-a吡啶 -3- 甲酰胺4-(5- 氯 -2- 乙基吡唑 1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯5-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-取代)苯基)吡唑1,5-a吡啶 -3- 甲酰胺2,7- 二甲基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑 1,5-a吡啶 -3- 甲酰胺2,6- 二甲基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑 1,5-a吡啶 -3- 甲酰胺2,4- 二甲基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑 1,5-a吡啶 -3- 甲酰胺5- 甲氧基 -2- 乙基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺5- 氯 -2- 乙基 -N-(1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三氮唑 -4- 取代 ) 甲基 )吡唑 1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺5- 氯 -2- 乙基 -N- 甲基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苯基 ) 吡唑 1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺5-氯-2-乙基-N-(2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-取代)苯基)丙烷-2-取权 利 要 求 书CN 105524058 A9 9/10 页10代 ) 吡唑 1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺5- 三氟甲基 -2- 甲基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺2,5- 二甲基 -N-(1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三氮唑 -4- 取代 ) 甲基 ) 吡唑 1,5-a 吡啶 -3- 甲酰胺5-溴-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-取代)苄基)吡唑1,5-a吡啶 -3- 甲酰胺5- 苯基 -2- 甲基 -N-(4-(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 取代 ) 苄基 ) 吡唑1,5-a