【发明专利】吡唑并噻唑化合物及医药 CN107108653A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201580058944.7(22)申请日 2015.09.02(30)优先权数据2014-177969 2014.09.02 JP(85)PCT国际申请进入国家阶段日2017.04.28(86)PCT国际申请的申请数据PCT/JP2015/074935 2015.09.02(87)PCT国际申请的公布数据WO2016/035814 JA 2016.03.10(71)申请人 日本新药株式会社地址 日本京都府(72)发明人 柴佳伸秋山聪志(74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公司 31100代理人 张佳鑫金明花(51)Int.Cl.C07D 513/04(2006.01)A61K 31/506(2006.01)A61P 11/06(2006.01)A61P 13/12(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61P 17/14(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 37/06(2006.01)A61P 37/08(2006.01)A61P 43/00(2006.01) (54)发明名称吡唑并噻唑化合物及医药(57)摘要本发明的目的在于提供一种具有优异的JAK1抑制作用的化合物。 作为本发明， 可例举例如以下述通式1表示的吡唑并噻唑化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物具有JAK1抑制活性。 此外， 本发明化合物因为具有JAK1抑制活性， 所以具有免疫抑制作用(例如类风湿性关节炎、 炎性肠病、 银屑病、 血管炎)、 抗炎症作用(例如支气管哮喘、 慢性阻塞性肺病、 嗜酸性粒细胞性鼻窦炎、 鼻息肉)、 增殖抑制作用等。权利要求书13页 说明书88页CN 107108653 A2017.08.29CN 107108653 A1.以下述通式1表示的吡唑并噻唑化合物或其药学上可接受的盐、 或其溶剂合物，化1式中，R1表示氢、 烷基或烷氧基，Z表示-OR3或-NR4R5，所述R3表示烷基、 被环烷基取代的烷基、 环烷基、 芳基或杂芳基，所述R4表示氢或烷基，所述R5表示烷基、 环烷基或饱和杂环基，R5中所述的烷基、 环烷基可以被选自下组(1)(6)的1个或2个基团取代：(1)羟基、(2)烷氧基和二氟烷氧基、(3)环烷基、 被(二氟烷氧基)烷基取代的环烷基和被烷氧基烷基取代的环烷基、(4)可以被(二氟烷氧基)烷基取代的饱和杂环基、(5)芳基、 被卤素取代的芳基和被烷氧基取代的芳基、 以及(6)腈基，R5中所述的饱和杂环基可以被选自下组(1)(3)的任意1个基团取代：(1)烷基、(2)烷基羰基、 以及(3)烷氧基羰基，R2表示羟基或-NHR8，所述R8表示杂芳基、 被卤素取代的杂芳基、 被烷基取代的杂芳基、 -COL1、 -COOL2或-SO2L3，所述L1是选自下组(1)(5)的任意1个基团：(1)烷基、 一卤代烷基、 二卤代烷基、 三卤代烷基和被烷氧基取代的烷基、(2)环烷基、(3)芳基、(4)杂芳基、 以及(5)二烷基氨基和环烷基氨基，所述L2是选自下组(1)(3)的任意1个基团：(1)烷基、 一卤代烷基、 二卤代烷基、 三卤代烷基和被烷氧基取代的烷基、(2)环烷基、 以及权利要求书1/13 页2CN 107108653 A2(3)二烷基氨基烷基，所述L3表示烷基或环烷基。2.如权利要求1所述的吡唑并噻唑化合物或其药学上可接受的盐、 或其溶剂合物， 其中， R1是氢。3.如权利要求2所述的吡唑并噻唑化合物或其药学上可接受的盐、 或其溶剂合物， 其中，Z是-NR4R5，所述R4是氢，所述R5是烷基或环烷基，R5中所述的烷基、 环烷基可以被选自下组(1)(3)的1个基团取代：(1)羟基、(2)烷氧基、 以及(3)环烷基，R2是羟基或-NHR8，所述R8是杂芳基、 被卤素取代的杂芳基、 被烷基取代的杂芳基、 -COL1或-COOL2，所述L1是选自下组(1)(4)的任意1个基团：(1)烷基、 一卤代烷基、 二卤代烷基、 三卤代烷基和被烷氧基取代的烷基、(2)环烷基、(3)芳基、 以及(4)杂芳基，所述L2是烷基、 一卤代烷基、 二卤代烷基、 三卤代烷基、 被烷氧基取代的烷基或环烷基。4.如权利要求3所述的吡唑并噻唑化合物或其药学上可接受的盐、 或其溶剂合物， 其中，R5是烷基、 被羟基取代的烷基、 被环丙基取代的烷基或被烷氧基取代的烷基，R2是-NHR8。5.如权利要求3所述的吡唑并噻唑化合物或其药学上可接受的盐、 或其溶剂合物， 其中，R5是碳数为2个6个的烷基或被环丙基取代的烷基，R2是-NHR8，R8是-COL1或-COOL2，所述L1是碳数为2个6个的烷基或环丙基，所述L2是烷基或环丙基。6.如权利要求1所述的吡唑并噻唑化合物或其药学上可接受的盐、 或其溶剂合物， 其中， 吡唑并噻唑化合物是下述(1)(135)中任一项所述的化合物：(1)N-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(2)N-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)乙酰胺、(3)N-(1-6-(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-权利要求书2/13 页3CN 107108653 A3基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(4)N-(1-6-(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)乙酰胺、(5)N-(1-6-(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)环戊基(甲基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(6)N-(1-6-(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-5-甲基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)乙酰胺、(7)N-(1-6-(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-5-甲基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(8)N-1-(6-(1-(二氟甲氧基)甲基环丙基甲基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基环丙烷羧酰胺、(9)N-1-(6-(1-(二氟甲氧基)甲基环丁基甲基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基环丙烷羧酰胺、(10)N-1-(6-(1-(二氟甲氧基)甲基环戊基甲基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基环丙烷羧酰胺、(11)N-1-(6-(4-(二氟甲氧基)甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基环丙烷羧酰胺、(12)N-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-5-甲基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(13)N-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-5-甲基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)乙酰胺、(14)N-(1-6-(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)环戊基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(15)N-1-(6-(2,2-二甲基丙基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基环丙烷羧酰胺、(16)N-(1-6-(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(17)N-(1-6-(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(18)N-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-5-甲基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酰胺、(19)N-(1-6-(1S,2S)-2-甲氧基环戊基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(20)6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基(4-羟基哌啶-1-基)甲酮、(21)(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)氨基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-基酯、(22)(1-6-(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、权利要求书3/13 页4CN 107108653 A4(23)6-(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基(4-羟基哌啶-1-基)甲酮、(24)(1-6-(2R)-3-甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、(25)(1-6-(2S)-3-甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、(26)(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、(27)(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯、(28)(1-6-(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯、(29)N-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)苯甲酰胺、(30)N-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)吡啶-3-羧酰胺、(31)N-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺、(32)N-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基(甲基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(33)1-环丙基-3-(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)脲、(34)6-(1S)-1-环丙基乙基(甲基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基甲酮、(35)N-(1-6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)环丙烷羧酰胺、(36)N-1-(6-(1-甲基环丙基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基环丙烷羧酰胺、(37)N-1-(6-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基环丙烷羧酰胺、(38)(1-6-(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、(39)(1-6-(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基氨基-2-(吡唑并5,1-b1,3噻唑-7-基)嘧啶-4-基羰基哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯、(40)(1-6-(1S)-1-环丙基乙基氨基-2