【发明专利】吡咯烷酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 CN107200726A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710156222.6(22)申请日 2017.03.16(66)本国优先权数据201610152844.7 2016.03.17 CN(71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司地址 222047 江苏省连云港市经济技术开发区昆仑山路7号申请人 上海恒瑞医药有限公司(72)发明人 杨方龙王伟民薛涛陈刚金芳芳胡齐悦贺峰陶维康(74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限公司 11314代理人 程伟(51)Int.Cl.C07D 403/12(2006.01)C07D 498/10(2006.01)A61K 31/404(2006.01)A61K 31/424(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 7/02(2006.01)A61P 11/00(2006.01) (54)发明名称吡咯烷-酰胺类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用(57)摘要本发明涉及吡咯烷-酰胺类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用。 具体而言， 本发明涉及一种通式(I)所示的吡咯烷-酰胺类衍生物、 其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂， 特别是作为XIa因子抑制剂的用途和在制备治疗和/或预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途， 其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。权利要求书7页 说明书33页CN 107200726 A2017.09.26CN 107200726 A1.一种通式(I)所示的化合物：或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体或其混合物形式， 或其可药用的盐，其中：为单键或双键；M选自有机酸和无机酸， 优选三氟乙酸；X和Y相同或不同， 且各自独立地选自CH、 S、 O和N；环A选自环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、杂芳基、 -OR5、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -S(O)mR5、 -NR6R7、 -C(O)NR6R7、 -C(O)NHR6、 -NR6C(O)R7和-NR6S(O)mR7中的一个或多个取代基所取代；环B选自环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、杂芳基、 -OR5、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -S(O)mR5、 -NR6R7、 -C(O)NR6R7、 -C(O)NHR6、 -NR6C(O)R7和-NR6S(O)mR7中的一个或多个取代基所取代；R1选自环烷基、 杂环基、 芳基和芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR5、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -S(O)mR5、 -NR6R7、 -C(O)NR6R7、 -C(O)NHR6、 -NR6C(O)R7和-NR6S(O)mR7中的一个或多个取代基所取代；R2相同或不同， 且各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 烷基、 脒基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR5、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -S(O)mR5、 -NR6R7、 -C(O)NR6R7、 -C(O)NHR6、 -NR6C(O)R7和-NR6S(O)mR7， 其中所述的烷基、 卤代烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 脒基、 胍基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或R1和R2连接在一起， 形成一个3-8元的环， 所述的环选自环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR5、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -S(O)mR5、 -NR6R7、 -C(O)NR6R7、 -C(O)NHR6、 -NR6C(O)R7和-NR6S(O)mR7中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 烷基、 脒基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR5、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -S(O)mR5、 -NR6R7、 -C(O)NR6R7、 -C(O)NHR6、 -NR6C权利要求书1/7 页2CN 107200726 A2(O)R7和-NR6S(O)mR7， 其中所述的烷基、 卤代烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 脒基、 胍基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、芳基、 杂芳基、 -OR8、 -C(O)R8、 -C(O)OR8、 -S(O)mR8、 -NR9R10、 -C(O)NR9R10、 -C(O)NHR9、 -NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10中的一个或多个取代基所取代；R4选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 烷基、 脒基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR5、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -S(O)mR5、 -NR6R7、 -C(O)NR6R7、 -C(O)NHR6、 -NR6C(O)R7和-NR6S(O)mR7， 其中所述的烷基、 卤代烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 脒基、 胍基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、芳基、 杂芳基、 -OR8、 -C(O)R8、 -C(O)OR8、 -S(O)mR8、 -NR9R10、 -C(O)NR9R10、 -C(O)NHR9、 -NR9C(O)R10和-NR9S(O)mR10中的一个或多个取代基所取代；R5选自氢原子、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 其中所述的烷基、 卤代烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自烷基、 卤素、 氨基、硝基、 氰基、 羟基、 羧酸酯基、 羟烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R6和R7相同或不同， 且各自独立地选自氢原子、 烷基、 羟基、 氨基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自烷基、 卤素、 羟基、 羧酸酯基、 氨基、 硝基、 氰基、 烷氧基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R8选自氢原子、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 其中所述的烷基、 卤代烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自烷基、 卤素、 氨基、硝基、 氰基、 羟基、 羧酸酯基、 羟烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R9和R10相同或不同， 且各自独立地选自氢原子、 烷基、 羟基、 氨基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选被选自烷基、 卤素、 羟基、 羧酸酯基、 氨基、 硝基、 氰基、 烷氧基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、 1或2；x为0、 1、 2、 3或4；y为0或1；q为0、 1、 2、 3、 4或5；p为0、 1、 2、 3、 4或5； 且n为0、 1、 2、 3或4。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物， 其为通式(I-A)所示的化合物：权利要求书2/7 页3CN 107200726 A3或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体或其混合物形式， 或其可药用盐，其中：环A、 环B、 M、 X、 Y、 x、 n、 y、 p、 q和R1R4如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物， 其为通式(I-B)所示的化合物：或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体或其混合物形式， 或其可药用盐，其中：环A、 环B、 M、 x、 n、 p、 q和R1R4如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物， 其为通式(II)所示的化合物：或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体或其混合物形式， 或其可药用盐，其中：环A、 环B、 M、 x、 n、 p、 q和R2R4如权利要求1中所定义。权利要求书3/7 页4CN 107200726 A45.根 据权 利要求1 4中 任一 项所 述的 通式 (I) 所 示的 化 合 物 ， 其中 A 环为6.根据权利要求15中任一项所述的通式(I)所示的化合物， 其为通式(III)所示的化合物：或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体或其混合物形式， 或其可药用盐，其中：Ra选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基各自任选被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者R4和Ra一起形成58元杂环， 其中所述的杂环选自单杂环、 螺杂环、 桥杂环和稠杂环；环B、 M、 x、 n、 q和R2R4如权利要求1中所定义。7.根据权利要求16中任一项所述的通式(I)所示的化合物， 其为通式(IV)所示的化合物：或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体或其混合物形式， 或其可药用盐，其中：M、 x、 n、 q、 R2R4和Ra如权利要求6中所定义。权利要求书4/7 页5CN 107200726 A58.根据权利要求17中任一项所述的通式(I)所示的化合物， 其为通式(V)所示的化合物：或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体或其混合物形式， 或其可药用盐，其中：n为1、 2、 3或4；M、 x、 q、 R2R4和Ra如权利要求6中所定义。9.根据权利要求18中任一项所述的通式(I)所示的化合物， 其中R2选自烷基、 氨基、 卤素、 脒基和胍基， 其中所述的烷基任选被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。10.根据权利要求19中任一项所述的通式(I)的化合物， 其中R3为氢原子。11.根据权利要求110任一项所述的通式(I)的化合物， 其中R4为-C(O)OR5， R5为氢原子。12.根据权利要求111任一项所述的通式(I)所示的化合物， 其中所述化合物选自：13.一种通式(VI)所示的化合物：权利要求书5/7 页6CN 107200726 A6或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体或其混合物形式， 或其可药用的盐，其中：n为1、 2、 3或4；M、 q、 R2R4和Ra如权利要求6中所定义。14.一种制备根据权利要求8所述的通式(V)所示的化合物的方法， 该方法包括：通式(VI)化合物在酸性条件下脱保护进行， 得到通式(V)化合物；其中：n为1、 2、 3或4；M、 x、 q、 R2R4和Ra如权利要求13中所定义。15.一种药物组合物， 其含有治疗有效量的