【发明专利】吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用 CN106674245A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710014273.5(22)申请日 2017.01.10(71)申请人 北京中海康医药科技发展有限公司地址 100044 北京市海淀区西直门北大街32号院2号楼6层603(72)发明人 周玓林峰葳焦爽文博黄海(51)Int.Cl.C07D 493/08(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 27/02(2006.01)A61P 13/12(2006.01)A61P 5/50(2006.01)A61P 3/06(2006.01)A61P 3/04(2006.01)A61P 9/10(2006.01) (54)发明名称吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用(57)摘要本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用， 特别是式(I)所示的6-氧杂双环3.2.1辛烷衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。权利要求书3页 说明书25页CN 106674245 A2017.05.17CN 106674245 A1.一种化合物， 其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，其中:其中:R1、 R2、 R3和R4独立为氢原子、 烷基或芳基， 其中所述烷基或芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 烷氧基或芳基的取代基所取代。各R6、 R7独立为氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 -CF3、 -OCF3或卤素， 优选为卤素。各R5选自卤素、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -SRa、 -ORb， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氨基、 氰基、 烷基、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -C(O)Ra,羧酸或羧酸酯的取代基所取代， 优选为ORb；Ra为烷基；Rb选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氨基、 氰基、 烷基、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、杂芳基、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -C(O)Ra,羧酸或羧酸酯的取代基所取代；Rc和Rd各自独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 烷氧基、氰基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -NRcRd,羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者Rc和Rd与相连接的原子一起形成一个48元杂环或桥环杂环， 其中所述48元杂环或桥环杂环内含有一个或多个N,O或S原子， 并且48元杂环上任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 烷氧基、 氰基、 烷基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代。2.根据权利要求1所述的化合物， 包括以下其中之一的结构：权利要求书1/3 页2CN 106674245 A2或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物或药学上可接受的盐或前药。3.权利要求1或2所述化合物用于制备药物的用途。4.根据权利要求3所述化合物用于制备药物中的用途， 其中所述用途为用于抑制SGLT-2或升高高密度脂蛋白的水平。权利要求书2/3 页3CN 106674245 A35.根据权利要求3所述化合物用于制备药物中的用途， 其中所述用途为用于预防或治疗疾病， 减轻疾病症状或者延缓疾病的发展或发作。6.根据权利要求5所述化合物用于制备药物的用途， 其中所述疾病是糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸或甘油水平的升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或者高血酯。权利要求书3/3 页4CN 106674245 A4吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用技术领域0001本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的化合物吡喃葡萄糖基衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用， 特别是式(I)所示的吡喃醇衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体， 其制法和作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。背景技术0002随着社会经济的发展和物质生活水平的提高， 全球范围内的糖尿病患者急剧增长。 据最新的流行病学统计， 我国糖尿病发病率为11.6， 患病人口及高危人群达1.5亿， 目前跃居世界第一。 糖尿病已成为继高血压、 癌症之后危害国人健康的另一大杀手。 糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病， 持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官， 特别是眼、 肾、 心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。 糖尿病可分成4大类， 即1型糖尿病(T1DM)、 2型糖尿病(T2DM)、其他特殊类型和妊娠期糖尿病。 患者中有90-95为T2DM。 目前传统治疗药物或增强胰岛素的分泌， 或对抗胰岛素抵抗， 或减少葡萄糖的吸收， 增加糖的利用等， 如磺酰脲类、 格列奈类、 双胍类、 -糖苷酶抑制剂、 噻唑烷二酮类等， 但这些药物都因潜在的治疗风险而无法达到理想的治疗效果。 近几年出现的糖尿病新靶点的药物如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的作用机理皆是从源头促进胰岛素的分泌， 增加葡萄糖的分解。 DPP-IV的不足之处是可引起胃肠道反应、 胰腺炎、 荨麻疹、 血管性水肿等。 GLP-1激动剂为多肽类药物， 不能口服。 另外， 长久刺激 细胞还易使机体产生耐药性。 因此， 寻找新的药物作用靶点一直是糖尿病治疗研究的热点。0003研究发现， 在健康人体内， 肾脏每24h滤过约180g葡萄糖， 过滤到肾小球中的葡萄糖几乎全部被近端肾小管重吸收， 返回人体循环， 故尿液中几乎不含糖。 肾脏对葡萄糖的重吸收依赖两大类葡萄糖转运蛋白。 一类是钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)， 另一类是易化葡萄糖转运蛋白(GLUTs)。 负责把肾脏原尿中的葡萄糖重吸收回血浆的主要是SGLTs蛋白。这一蛋白家族含有12种亚型， 其中又以SGLT1和SGLT2最为重要。 SGLT2是一种高负载、 低亲和力、 表达于肾脏近曲小管S1段上的受体， 可以重吸收约90的葡萄糖， 大大减少尿糖排泄， SGLT1受体则负责约10的胃肠道中的葡萄糖的吸收转运。 研究发现， T2DM患者表达SGLT2较健康者明显升高， 通过选择性地抑制SGLT2活性， 可以特异性阻断肾脏对葡萄糖的重吸收， 通过尿液排出多余的葡萄糖而达到降低血糖的作用。 SGLT2抑制剂可明显降低糖化说明书1/25 页5CN 106674245 A5血红蛋白A1c(HbA1c)的水平及肾糖阈(RTG)值， 这二者常被作为降糖药药效的评价指标。 此外， SGLT2抑制剂还有一系列其他的作用。 它温和的利尿作用可以降低血压， 减轻体重； 依赖血浆葡萄糖浓度来增加尿糖排泄， 故发生低血糖风险低； 同时可增强 细胞功能， 改善胰岛素抵抗。 SGLT2抑制剂与传统药物的最大区别是它不依赖于胰岛素， 所以可应用于T2DM的各个阶段， 其独特的作用机制使得它与其他药物联用也有很好的效果。 综合来看， SGLT2抑制剂是目前研究T2DM治疗药物较理想的方向。 它可以单独使用， 也可以和其他的降血糖药联合治疗。 因此， SGLT2抑制剂是理想的新型降血糖药。0004此外， 研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。 如视网膜病变、 神经病、 肾病， 葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、 高胰岛素血症、 高血脂、 肥胖等。 同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用， 如磺酰胺、 噻唑烷二酮、 二甲双胍和胰岛素等， 在不影响药效的情况下， 降低用药剂量， 从而避免或减轻了不良反应的发生， 提高了患者对治疗的顺应性。0005综上所述， SGLTs抑制剂， 特别是SGLT-2蛋白抑制剂作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。发明内容0006一方面， 本发明提供了一种化合物， 其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：00070008其中:R1、 R2、 R3和R4独立为氢原子、 烷基或芳基， 其中所述烷基或芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 烷氧基或芳基的取代基所取代。0009各R6、 R7独立为氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 -CF3、 -OCF3或卤素， 优选为卤素。0010各R5选自卤素、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -SRa、 -ORb， 其中所述烷基、环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氨基、 氰基、 烷基、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -C(O)Ra,羧酸或羧酸酯的取代基所取代， 优选为ORb；Ra为烷基；Rb选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氨基、 氰基、 烷基、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、杂芳基、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -C(O)Ra,羧酸或羧酸酯的取代基所取代；Rc和Rd各自独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、环烷基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 烷氧基、 氰基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -NRcRd,羧酸或羧酸酯的取代基所取代；说明书2/25 页6CN 106674245 A6或者Rc和Rd与相连接的原子一起形成一个4-8元杂环或桥环杂环， 其中所述4-8元杂环或桥环杂环内含有一个或多个N,O或S原子， 并且4-8元杂环上任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 烷氧基、 氰基、 烷基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代。0011在某些实施例中， 本发明涉及到以下其中之一的结构， 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 代谢前体以及药学上可接受的盐或前药， 但并不限于这些化合物:说明书3/25 页7CN 106674245 A70012另一方面， 本发明涉及所述化合物在制备药物中的用途。 所述用途为用于抑制SGLT-2或升高高密度脂蛋白的水平。说明书4/25 页8CN 106674245 A80013另一方面， 本发明还涉及本发明所述的化合物在制备药物中的用途， 其中所述药物用于预防或治疗疾病， 减轻所述疾病症状或者延缓所述疾病的发展或发作， 其中所述疾病是糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸或甘油水平的升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三脂血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或者高血压。0014另一方面， 本发明涉及一种使用本发明所述的化合物来抑制SGLT-2活性的方法，所述方法包含给予患者所述化合物的有效治疗量。0015另一方面， 本发明涉及一种使用本发明所述的化合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的方法， 所述的