【发明专利】吡咯烷衍生物 CN106632243A.pdf

(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510713865.7(22)申请日 2015.10.28C07D 401/08(2006.01)C07D 403/06(2006.01)C07D 471/04(2006.01)C07D 401/14(2006.01)C07D 417/06(2006.01)A61K 31/4439(2006.01)A61K 31/444(2006.01)A61K 31/497(2006.01)A61K 31/501(2006.01)A61K 31/506(2006.01)A61K 31/437(2006.01)A61K 31/427(2006.01)A61P 25/28(2006.01)A61P 25/16(2006.01)A61P 25/14(2006.01)A61P 25/18(2006.01)A61P 25/00(2006.01)A61P 25/08(2006.01)A61P 25/06(2006.01)A61P 25/30(2006.01)A61P 25/24(2006.01)A61P 1/04(2006.01)A61P 43/00(2006.01)(71)申请人 华领医药技术 （上海） 有限公司地址 201203 上海市浦东新区爱迪生路 275号(72)发明人 陈力 段月姣 吴成德 沈春莉(74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105代理人 沙捷 刘海(54) 发明名称吡咯烷衍生物(57) 摘要本发明涉及吡咯烷衍生物， 提供了式 I 的化合物 ：, 以及其可药用盐， 其中取代基如说明书中所公开的那些。这些化合物以及含有它们的药物组合物用于治疗或预防 mGluR5 介导的病症， 诸如急性和 / 或慢性神经系统疾病、 认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书5页 说明书48页CN 106632243 A2017.05.10CN 106632243 A1.式I的化合物：或其可药用盐， 其中：R1是含有1-3个选自N、 O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基， 其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代： 烷基、 -卤素、 -OH、 -CN、 硝基、 -CF3、 -O-CF3、 -O-烷基、 -O-芳基、 -S-烷基、 -S-芳基、 -S(O)-烷基、 -S(O)-芳基、 -S(O2)-烷基、 -S(O2)-芳基、 -CH2-芳基、 芳基、 杂芳基、 -O-CH2-芳基、 -N(CH3)2、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O)-烷基、 -C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环烷基、 -C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、 -C(O)O-烷基、 -C(O)O-环烷基、 -C(O)O-杂环烷基、 -C(O)O-芳基、 -C(O)O-杂芳基、 -C(O)N-烷基、 -C(O)N-环烷基、 -C(O)N-杂环烷基、 -C(O)N-芳基、 -C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基， 其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环， 或者，5-10元单环或双环芳基， 其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代： 烷基、 -卤素、 -OH、 -CN、 硝基、 -CF3、 -O-CF3、 -O-烷基、 -O-芳基、 -S-烷基、 -S-芳基、 -S(O)-烷基、 -S(O)-芳基、 -S(O2)-烷基、 -S(O2)-芳基、 -CH2-芳基、 芳基、 杂芳基、 -O-CH2-芳基、 -N(CH3)2、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O)-烷基、 -C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环烷基、 -C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、 -C(O)O-烷基、 -C(O)O-环烷基、 -C(O)O-杂环烷基、 -C(O)O-芳基、 -C(O)O-杂芳基、 -C(O)N-烷基、 -C(O)N-环烷基、 -C(O)N-杂环烷基、 -C(O)N-芳基、 -C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基， 其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；R2是烷酰基、 芳基酰基、 杂芳基酰基、 芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、 烷氧羰基、 芳氧羰基、芳基烷氧羰基， 其中上述取代基中的芳基或杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代： 烷基、 -卤素、 -OH、 -CN、 硝基、 -CF3、 -O-CF3、 -O-烷基、 -O-芳基、 -S-烷基、 -S-芳基、 -S(O)-烷基、 -S(O)-芳基、 -S(O2)-烷基、 -S(O2)-芳基、 -CH2-芳基、 芳基、 杂芳基、 -O-CH2-芳基、 -N(CH3)2、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O)-烷基、 -C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环烷基、 -C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、 -C(O)O-烷基、 -C(O)O-环烷基、 -C(O)O-杂环烷基、 -C(O)O-芳基、 -C(O)O-杂芳基、 -C(O)N-烷基、 -C(O)N-环烷基、 -C(O)N-杂环烷基、 -C(O)N-芳基、 -C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基， 其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环， 或者，含有1-3个独立选自N、 O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基， 其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代： 烷基、 -卤素、 -OH、 -CN、 硝基、 -CF3、 -O-CF3、 -O-烷基、 -O-芳基、 -S-烷基、 -S-芳基、 -S(O)-烷基、 -S(O)-芳基、 -S(O2)-烷基、 -S(O2)-芳基、 -CH2-芳基、 芳基、 杂芳基、 -O-CH2-芳基、 -N(CH3)2、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O)-烷基、 -C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环烷基、 -C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、 -C(O)O-烷基、 -C(O)O-环烷基、 -C(O)O-杂环烷基、 -C(O)O-芳基、 -C(O)O-杂芳基、 -C(O)N-烷基、 -C(O)N-环烷基、 -C(O)N-杂环烷基、 -C(O)N-芳基、 -C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基， 其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环， 或者，权利要求书1/5 页2CN 106632243 A25-10元单环或双环芳基， 其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代： 烷基、 -卤素、 -OH、 -CN、 硝基、 -CF3、 -O-CF3、 -O-烷基、 -O-芳基、 -S-烷基、 -S-芳基、 -S(O)-烷基、 -S(O)-芳基、 -S(O2)-烷基、 -S(O2)-芳基、 -CH2-芳基、 芳基、 杂芳基、 -O-CH2-芳基、 -N(CH3)2、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O)-烷基、 -C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环烷基、 -C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、 -C(O)O-烷基、 -C(O)O-环烷基、 -C(O)O-杂环烷基、 -C(O)O-芳基、 -C(O)O-杂芳基、 -C(O)N-烷基、 -C(O)N-环烷基、 -C(O)N-杂环烷基、 -C(O)N-芳基、 -C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基， 其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐， 其中：R1选自下述列表中的取代或未取代的环：所述环被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代： 烷基、 -卤素、 -OH、 -CN、 硝基、 -CF3、 -O-CF3、 -O-烷基、 -O-芳基、 -S-烷基、 -S-芳基、 -S(O)-烷基、 -S(O)-芳基、 -S(O2)-烷基、 -S(O2)-芳基、 -CH2-芳基、 芳基、 杂芳基、 -O-CH2-芳基、 -N(CH3)2、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O)-烷基、 -C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环烷基、 -C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、 -C(O)O-烷基、 -C(O)O-环烷基、 -C(O)O-杂环烷基、 -C(O)O-芳基、 -C(O)O-杂芳基、 -C(O)N-烷基、 -C(O)N-环烷基、 -C(O)N-杂环烷基、 -C(O)N-芳基、 -C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基， 其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；R3为-H或低级烷基；权利要求书2/5 页3CN 106632243 A3R2是烷酰基、 芳基酰基、 杂芳基酰基、 芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、 烷氧羰基、 芳氧羰基、芳基烷氧羰基， 其中上述取代基中的芳基或杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代： 烷基、 -卤素、 -OH、 -CN、 硝基、 -CF3、 -O-CF3、 -O-烷基、 -O-芳基、 -S-烷基、 -S-芳基、 -S(O)-烷基、 -S(O)-芳基、 -S(O2)-烷基、 -S(O2)-芳基、 -CH2-芳基、 芳基、 杂芳基、 -O-CH2-芳基、 -N(CH3)2、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O)-烷基、 -C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环烷基、 -C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、 -C(O)O-烷基、 -C(O)O-环烷基、 -C(O)O-杂环烷基、 -C(O)O-芳基、 -C(O)O-杂芳基、 -C(O)N-烷基、 -C(O)N-环烷基、 -C(O)N-杂环烷基、 -C(O)N-芳基、 -C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基， 其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环， 或者，含有1-3个独立选自N、 O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基， 其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代： 烷基、 -卤素、 -OH、 -CN、 硝基、 -CF3、 -O-CF3、 -O-烷基、 -O-芳基、 -S-烷基、 -S-芳基、 -S(O)-烷基、 -S(O)-芳基、 -S(O2)-烷基、 -S(O2)-芳基、 -CH2-芳基、 芳基、 杂芳基、 -O-CH2-芳基、 -N(CH3)2、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O)-烷基、 -C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环烷基、 -C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、 -C(O)O-烷基、 -C(O)O-环烷基、 -C(O)O-杂环烷基、 -C(O)O-芳基、 -C(O)O-杂芳基、 -C(O)N-烷基、 -C(O)N-环烷基、 -C(O)N-杂环烷基、 -C(O)N-芳基、 -C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基， 其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环， 或者，5-10元单环或双环芳基， 其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代： 烷基、 -卤素、 -OH、 -CN、 硝基、 -CF3、 -O-CF3、 -O-烷基、 -O-芳基、 -S-烷基、 -S-芳基、 -S(O)-烷基、 -S(O)-芳基、 -S(O2)-烷基、 -S(O2)-芳基、 -CH2-芳基、 芳基、 杂芳基、 -O-CH2-芳基、 -N(CH3)2、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O)-烷基、 -C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环烷基、 -C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、 -C(O)O-烷基、 -C(O)O-环烷基、 -C(O)O-杂环烷基、 -C(O)O-芳基、 -C(O)O-杂芳基、 -C(O)N-烷基、 -C(O)N-环烷基、 -C(O)N-杂环烷基、 -C(O)N-芳基、 -C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基， 其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环。3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐， 其中：R1是选择性的单取代或二取代的含有1-3个选自N、 O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基；R2是选择性的单取代或二取代的5-10元单环或双环芳基， 或者是选