【发明专利】吡唑并吡啶类化合物,及其药物组合物、制备方法和用途 CN114380818A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011111519.9(22)申请日 2020.10.16(71)申请人 四川科伦博泰生物医药股份有限公司地址 611138 四川省成都市温江区海峡两岸科技产业开发园区新华大道二段666号(72)发明人 田强张毅涛缪羽宋宏梅薛彤彤王晶翼(74)专利代理机构 中国贸促会专利商标事务所有限公司 11038代理人 杜仙(51)Int.Cl.C07D 471/04(2006.01)C07D 519/00(2006.01)A61K 31/444(2006.01)A61K 31/519(2006.01)A61K 31/5025(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 43/00(2006.01) (54)发明名称吡唑并吡啶类化合物， 及其药物组合物、 制备方法和用途(57)摘要本发明涉及吡唑并吡啶类化合物， 及其药物组合物、 制备方法和用途， 具体地， 本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的形式， 及其药物组合物、 制备方法和用途。 所述化合物可用作治疗癌症或纤维化疾病药物，权利要求书10页 说明书31页CN 114380818 A2022.04.22CN 114380818 A1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1选自C6-10芳基和5-10元杂芳基， 所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R4取代；R2选自C6-10芳基和5-10元杂芳基， 所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R5取代；R3选自氢、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C3-8环烷基、 羟基烷基、 C1-6烷氧烷基、 C1-6烷胺烷基、 4-8元杂环基烷基、 羟基、 C1-6烷氧基、 C3-6环烷基-O-、 C1-6卤代烷氧基、 氨基、 C1-6烷胺基、C3-6环烷基胺基、 氰基、 羧基、 酯基、 4-8元杂环基、 C6-10芳基和5-10元杂芳基， 所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R6取代；R4在每次出现时各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 氰基、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基和C3-8环烷基；R5在每次出现时各自独立地选自氢、 氘、 氰基、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 羟基烷基、C1-6烷氧烷基、 氨基烷基、 C1-6烷胺烷基、 C3-8环烷基、 3-8元杂环基-C1-6烷基-、 3-8元杂环基、C6-10芳基、 5-10元杂芳基、 -ORa、 -NRbRc、 -NRbC(O)Ra、 -C(O)Ra、 -C(O)ORa、 -C(O)NRbRc、 -(CRbRc)mC(O)NRbRc、 -(CRaCRa)mC(O)NRbRc和-(CC)mC(O)NRbRc， 所述C6-10芳基、 5-10元杂芳基或3-8元杂环基任选地被一或多个R7取代；R6在每次出现时各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧烷基、 羟基烷基、 C1-6烷胺烷基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 氰基、 羧基、 酯基、 3-8元杂环基、 3-8元杂环基-C1-6烷基-、 C1-6烷基磺酰基、 C3-6环烷基磺酰基、 C1-6烷基酰基、 C3-6环烷基酰基、 C4-8杂环基酰基、 C1-6烷胺基酰胺基和C1-6烷氧基酰胺基；R7在每次出现时各自独立地选自卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 羟基、 羟基C1-6烷基、 C1-6烷氧烷基、 取代或未取代的氨基甲酰基、 3-8元杂环基、 氢、 氘、 -ORa、 -NRbRc、 -C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRbRc；Ra在每次出现时各自独立地选自氢、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 3-8元杂环基、 3-8元杂环基-C1-6烷基、 取代或未取代的氨基甲酰基；Rb和Rc在每次出现时各自独立地选自氢、 C1-6烷基、 卤代C1-6烷基、 羟基C1-6烷基、 C3-8环烷基和3-8元杂环基， 或者Rb和Rc与其所连接的原子一起形成未取代或被羟基基团取代的3-7元环；m为0、 1、 2或3；所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、 酯、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂化物、 氮氧化物、 同位素标记物、 代谢物和前药。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式， 其中，R1选自苯基和5-6元杂芳基， 所述苯基和5-6元杂芳基各自独立地被一或多个R4取代；R4选自氢、 氘、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基和C3-8环烷基；权利要求书1/10 页2CN 114380818 A2优选地， R1选自苯基、 吡啶基和吡唑基， 所述苯基、 吡啶基和吡唑基各自独立地被一或多个R4取代；R4选自氢、 氘、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基和C3-8环烷基；优选地， R1选自苯基和吡啶基， 所述苯基和吡啶基各自独立地被一或多个R4取代；R4选自卤素、 C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地， R1选自苯基和吡啶基， 所述苯基和吡啶基各自独立地被一或多个R4取代；R4选自氟、 氯、 甲基和三氟甲基；优选地， R1选自如下片段：优选地， R1为3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式， 其中，R2选自其中，环A为苯环或6元杂芳环；环B为5元杂芳环；A1A6和B1B3各自独立地选自C、 CH、 N、 O和S；R5在每次出现时各自独立地选自氢、 氘、 氰基、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 羟基烷基、C1-6烷氧烷基、 氨基烷基、 C1-6烷胺烷基、 C3-8环烷基、 4-8元杂环基-C1-6烷基-、 4-8元杂环基、苯基、 5-6元杂芳基、 -NRbRc、 -C(O)NRbRc和-(CRaCRa)mC(O)NRbRc， 所述苯基、 5-6元杂芳基或4-8元杂环基任选地被一或多个R7取代；优选地， R5选自氢、 氘、 羟基C1-6烷基、 -NRbRc和-C(O)NRbRc；Ra在每次出现时各自独立地选自氢、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 3-8元杂环基、 3-8元杂环基-C1-6烷基和取代或未取代的氨基甲酰基；Rb和Rc在每次出现时各自独立地选自氢、 C1-6烷基、 卤代C1-6烷基、 羟基C1-6烷基、 C3-8环烷基和3-8元杂环基， 或者Ra和Rb与其所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个羟基取代的3-7元环；优选地， R2选自如下片段：权利要求书2/10 页3CN 114380818 A34.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式， 其中，R3选自氢、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C3-8环烷基、 氰基、 4-8元杂环基、 苯基和5-6元杂芳基， 所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个R6取代；R6在每次出现时各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧烷基、 羟基烷基、 C1-6烷胺烷基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 氰基、 羧基、 酯基、 3-8元杂环基、 3-8元杂环基-C1-6烷基、 C1-6烷基磺酰基、 C3-6环烷基磺酰基、 C1-6烷基酰基、 C3-6环烷基酰基、 C4-8杂环基酰基、 C1-6烷胺基酰胺基和C1-6烷氧基酰胺基；优选地， R3选自氢、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C3-8环烷基和4-8元杂环基；优选地， R3选自氢、 C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地， R3选自氢、 甲基和三氟甲基。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式， 其中，R1选自苯基和5-6元杂芳基， 所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个R4取代；R2选自5-10元杂芳基， 所述5-10元杂芳基任选地被一或多个R5取代；R3选自氢、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C3-8环烷基、 氰基、 4-8元杂环基、 苯基和5-6元杂芳基， 所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个R6取代；R4在每次出现时各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基和C3-8环烷基；权利要求书3/10 页4CN 114380818 A4R5在每次出现时各自独立地选自氢、 氘、 氰基、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 羟基烷基、C1-6烷氧烷基、 氨基烷基、 C1-6烷胺烷基、 C3-8环烷基、 4-8元杂环基-C1-6烷基-、 4-8元杂环基、苯基、 5-6元杂芳基、 -NRbRc、 -C(O)NRbRc和-(CRaCRa)mC(O)NRbRc， 所述苯基、 5-6元杂芳基或4-8元杂环基任选地被一或多个R7取代；R6在每次出现时各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧烷基、 羟基烷基、 C1-6烷胺烷基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 氰基、 羧基、 酯基、 3-8元杂环基、 3-8元杂环基-C1-6烷基-、 C1-6烷基磺酰基、 C3-6环烷基磺酰基、 C1-6烷基酰基、 C3-6环烷基酰基、 C4-8杂环基酰基、 C1-6烷胺基酰胺基和C1-6烷氧基酰胺基；R7在每次出现时各自独立地选自卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 羟基、 羟基C1-6烷基、 C1-6烷氧烷基、 取代或未取代的氨基甲酰基、 4-8元杂环基和-C(O)NRbRc；Rb和Rc在每次出现时各自独立地选自氢、 C1-6烷基、 卤代C1-6烷基、 羟基C1-6烷基、 C3-8环烷基和3-8元杂环基， 或者Rb和Rc与其所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个羟基取代的4-7元环；m为0、 1、 2或3。6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式， 其中，R1选自苯基和吡啶基， 所述苯基或吡啶基任选地被一或多个R4取代；R2选自含氮的5-10元杂芳基， 所述含氮的5-10元杂芳基任选地被一或多个R5取代；R3选自氢、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C3-8环烷基和4-8元杂环基；R4选自卤素、 C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R5选自氢、 氰基、 羟基烷基、 C1-6烷氧烷基、 C1-6烷胺烷基、 4-8元杂环基-C1-6烷基-、 4-8元杂环基、 苯基、 5-6元杂芳基、 -NRbRc和-C(O)NRbRc， 所述苯基、 5-6元杂芳基或4-8元杂环基任选地被一或多个R7取代；R7选自卤素、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 羟基C1-6烷基、 C1-6烷氧烷基、 取代或未取代的氨基甲酰基、 4-8元杂环基和-C(O)NRbRc；Rb和Rc选自氢、 C1-6烷基、 卤代C1-6烷基、 羟基C1-6烷基、 C3-8环烷基和3-8元杂环基， 或者Rb和Rc与其所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个羟基取代的4-7元环；m为0、 1、 2或3。7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 酯、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂化物、 氮氧化物、 同位素标记物、 代谢物或前药：权利要求书4/10 页5CN 114380818 A5权利要求书5/10 页6CN 114380818 A6权利要求书6/10 页7CN 114380818 A7权利要求书7/10 页8CN 114380818 A8权利要求书8/10 页9CN 114380818 A9权利要求书9/10 页10CN 114380818 A108.一种药物组合物， 其包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式， 以及一种或多种药学上可接受的载体。9.一种药盒产品， 其包含：a)作为第一治疗剂的至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式， 或者作为第一药物组合物的根据权利要求8所述的药物组合物；b