阿司匹林缓释固体分散体的制备及体外溶出度的研究.pdf

第3 1 卷第3 期 2 0 1 4 年3 月 吉林化 工 学院学报 J O U R N A LO FJ I L I NI N S T I T U T EO FC H E M I C A LT E C H N O L O G Y V 0 1 3 1N o 3 M a r 2 0 1 4 文章编号：1 0 0 7 2 8 5 3 ( 2 0 1 4 ) 0 3 - 0 0 3 5 - 0 3 阿司匹林缓释固体分散体的 制备及体外溶出度的研究 金 刚，王洁，王涛，曲小妹，张艳，展瑞岩 ( 吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林吉林1 3 2 0 2 2 ) 摘要：目的：制备阿司匹林缓释固体分散体方法：通过测定阿司匹林在各种辅料溶液的溶解度，来选择 最优载体，最终以水不溶性聚合物乙基纤维素( E C ) 为载体，用溶剂法制备阿司匹林一E C 缓释固体分散 体，首先将药物缓慢加入到不断搅拌的乙醇中，完全溶解后再加入乙基纤维素，充分混匀后放入6 5 干 燥箱内进行干燥，排除有机溶剂，既得阿司匹林一E C 固体分散体，测定原料药及固体分散体的体外溶出 度结果：当以E C 为载体且药物与载体的比例为1 ：1 时，对阿司匹林可起到很好的缓释效果 关键词：阿司匹林；缓释；固体分散体；体外溶出度 中图分类号：R 9 7 1文献标志码：A 阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，用 于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，预防 短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，还能抑制 血小板聚集1 由于普通的阿司匹林片，在体内 水解成水杨酸后对胃肠道粘膜有刺激作用，且近 年来，有国外学者用水不溶性聚合物、肠溶性脂质 材料为载体制备缓释固体分散体的报道心引因此 将药物制成缓释固体分散体后，药物缓慢释出，在 很大程度上可缓解其对胃肠道粘膜的刺激性M J 1 实验材料与方法 1 1 实验药品与仪器 R C Z - 6 8 2 溶出度仪( 上海黄海药检仪器有限 公司) ；7 9 1 磁力加热搅拌器( 金坛市中大仪器 厂) ；X k - 9 6 A 快速混匀器( 姜堰市新康医疗器械 有限公司) ；D T - 5 台式离心机( 北京时代北利离心 机有限公司) ；B S - 6 0 0 L 电子分析天平( 上海精密 科学仪器有限公司) ；U V - 7 5 2 N 紫外分光光度计 ( 上海申光仪器仪表有限公司) ；B P G - 9 0 7 0 A 电热 恒温鼓风干燥箱( 上海一恒科学仪器有限公司) 阿司匹林( 武汉宏信康精细化工有限公司) ； 乙基纤维素( 天津市光复精细化工研究所) ；聚乙 二醇6 0 0 0 ( 天津市大茂化学试剂厂) ；聚乙烯吡咯 烷酮( 上海蓝季科技发展有限公司) ；蔗糖( 天津 市大茂化学试剂厂) ；可溶性淀粉( 天津市大茂化 学试剂厂) ；甘露醇( 天津市北方天医化学试剂 厂) ；柠檬酸( 天津市北方天医化学试剂厂) ；氯化 钠( 天津市大茂化学试剂厂) ；氯化钾( 天津市大 茂化学试剂厂) ；甲醇、乙醇为分析纯，水为重蒸 馏水 1 2 实验方法 1 2 1 溶出介质的配置 ( 1 ) 无酶模拟胃液的配制( S G F ，p H1 2 ) 精密称取N a C l ( 6 O g ) ，加入到盛有2 9 0 0m L 去离子水的大烧杯中，搅拌均匀后用7 4 的稀 H C l 进行稀释，用p H 计进行测定，直到p H 值到 1 2 0 1 为止混合均匀后，用去离子水将所得 溶液稀释到30 0 0m L ，即得无酶模拟胃液 ( 2 ) 无酶模拟肠液的配制( S I F ，p H6 8 ) 精密称取K H ：P O 。( 2 0 4g ) 加入到盛有2 9 0 0 m L 去离子水的大烧杯中，搅拌均匀后用N a O H ( 2 7g ) 溶液进行稀释，用p H 计进行测定，直到 p H 值到6 8 0 1 为止混合均匀后，用去离子水 将所得溶液稀释到30 0 0m L ，即得无酶模拟肠液 1 2 2 阿司匹林在三种溶出介质及不同药物辅 料溶液中的溶解度实验 分别选取不同辅料精密配制成1 ( w v ) 的 水溶液( 1 0m L ) ，置入1 5m L 离心管中，辅料分别 为乙基纤维素、聚乙二醇6 0 0 0 、聚乙烯吡咯烷酮 收稿日期：2 0 1 4 - 0 1 - 0 6 作者简介：金刚( 1 9 8 4 - ) ，男，吉林白山人，吉林化工学院助教，硕士，主要从事药物传递系统及生物利用度方面的研 究 万方数据 吉林化工学院学报 K 3 0 、蔗糖、无水氯化钙、乙酸钠、氯化钾、氯化钠、 可溶性淀粉、甘露醇、柠檬酸将过量的阿司匹林 ( 1 0g ) 分别加入到1 0m L 模拟胃肠液及上述配 制的辅料水溶液中将过量的阿司匹林( 1 0g ) 直 接加入到1 0m L 蒸馏水的塑料带盖试管中，做对 照品将上述塑料带盖试管置于3 7 的数显气浴 恒温振荡器中，调节数显气浴恒温振荡器的振荡 速度为1 0 0r p m ，振荡6 和1 2h 取出试管进行离 心，取上清液1m L 置于5 0m L 容量瓶中，加入蒸 馏水稀释定容，混合均匀，空白溶液为蒸馏水，用 紫外可见分光光度计进行分析根据紫外分析结 果，选取几种可以降低阿司匹林溶解度的辅料 1 2 3 阿司匹林缓释固体分散体的制备 将阿司匹林加人到乙醇中用磁力搅拌器溶 解，溶解后加入药物：载体为1 ：1 的载体，全部溶 解后持续搅拌1 h 将溶液置于水浴锅上浓缩，蒸 去大部分有机溶剂后将上述的混合溶液放置在烘 箱中，在6 5 下进行干燥将干燥所得固体进行 粉碎、研磨、过4 0 目筛，产物即阿司匹林缓释固体 分散体粉末 1 2 4 溶出度的测定 溶出度试验中，分别选用无酶模拟胃液( p H 1 2 ) ，无酶模拟肠液( p H6 8 ) 和蒸馏水为溶出介 质将5 0m g 阿司匹林原料药及含阿司匹林5 0m g 左右的阿司匹林缓释固体分散体粉末分别加入到 已加热至3 74 - 0 2 的9 0 0m L 的溶出介质中，调 节搅拌桨速度为1 0 0r p m ，开始计时( 同时进行2 次平行试验) 分别在0 5 、1 、1 5 、2 、3 、4 、5 、6 、7 、 8 、9 、1 0h 时分别用移液枪吸取6m L 溶液，置人 1 0m L 离心管中，在30 0 0r p m m i n 的转速下离心 5m i n ，取上清液5m L ，用无水乙醇溶液进行稀释 定容并充分混合均匀，测吸光度 2 结果与讨论 2 1 阿司匹林在3 种介质中的溶解度 结果表明，阿司匹林原料药在S G F 、H ：O 、 S I F 3 种介质中的溶解度相差不多，都可达到 4m g m L 左右，没有随着溶液P H 值的变化而有明 显的差异，因此排除了在该研究中使用酸碱调剂 的想法，见图1 2 2 阿司匹林在各1 辅料溶液中的溶解度 通过对比实验结果可以看出，阿司匹林原料药 在( 1 w v ) 蔗糖、乙基纤维素、淀粉、柠檬酸、甘露 醇溶液中的溶解度与阿司匹林原料药在水中的溶 解度相比没有明显升高的趋势，都在4 5m g m L 左 右因此在上述几种成分中来选用最合适的材料 作为制备缓释固体分散体的最佳载体，见图2 水 S I FS G F 图1 阿司匹林在各介质中的溶解度 2 零0 _ ，一，- J 一_ 。： 二一 _ 副_ ，一，- _ 一_ 。_ 一一 图2阿司匹林在各辅料溶液中的溶解度 2 3 阿司匹林原料药在3 种介质中的溶出度 通过实验可知，阿司匹林原料药在H ：O 、 S G F 、S I F 中的呈现H ，O S G F S I F 的趋势，尤其 在H ：O 中累积溶出度接近1 0 0 ，且在0 5h 的 时候便释放到9 5 以上，释放速度过快因此选 择水为主要溶出介质进行后续分析 2 4 阿司匹林一E C 固体分散体在3 种介质中的 溶出度 从阿司匹林与E C 比例为1 ：1 时的缓释固体 分散体分别在H ：O 、S G F 、S I F 3 种介质的溶出度实 验结果中可以看出，该固体分散体在H ：O 中的累 计溶出度最高，在溶出6h 以后达到8 1 1 ，且之 前呈缓慢递增的趋势，很大程度上减缓了药物在 水中的溶出速度，且对比阿司匹林原料药在S G F 和S I F 中的溶出度实验结果，可以看出阿司匹林一 E C 固体分散体在上述两种溶出介质的溶出速度 也有明显的减缓，见图3 4 1 2 0 堡 1 0 0 姜8 0 巴 6 0 建 4 0 熏2 0 O 时间h 图3 阿司匹林原料药在3 种介质的溶出度 可溶性淀粉 队 计露醇 on)I一一(I 【M ) o 岵o 岛 乙酸钠 无水氯化钙 柠檬酸氯化钾 蔗糖 氯化钠 水 万方数据 第3 期金刚等：阿t J 匹林缓弹固体分散体的制备及体外溶出度的研究 3 7 羹1 0 蚕0 一 时| 1 q h 图4 阿司匹林一E C 固体分散体 在3 种介质中的溶出度 3 结论 研究表明，虽然将阿司匹林制备成缓释固体分 散体后药物并没有达到理想的完全释放，但仍然可 以体现出，当以E C 为载体时，制备的固体分散体 明显的减缓了药物释放的速度，对阿司匹林起到很 好的缓释效果，进而表明该方法在今后制备缓释制 剂来减缓药物的释放速度、延长药物的作用时间方 面有很好的适用性为解决因药物释放太快对人体 产生明显刺激的问题提供可靠的依据 参考文献： 刘杰阿司匹林药理作用的研究新进展 J 中国中 医药，2 0 0 9 ，7 ( 1 ) ：8 6 - 8 7 S h a i k hN A ，A b i d iS E ，B l o c kL H E v a l u a t i o no f e t h y l c e l l u l o s ea sam a t r i xf o rp r o l o n g e dr e l e a s ef o r m u l a t i o n s I I S p a r i n g l yw a t e r - s o l u b l ed r u g s ：i b u p r o f e na n d i n d o m e t h a c i n J D r u gD e vI n d P h a r m ，1 9 8 7 ，1 3 ( 1 4 ) ： 2 4 9 5 - 2 5 1 8 K i s l a l i o g l uM S ，K h a nM A ，B l o u n tC ，e ta 1 P h y s i c a l c h a r a t e r i z a t i o na n dd i s s o l u t i o np r o p e r t i e so fI b u p r o f e n ： E u d r a g i tc o p r e c i p i t a t e s J J P h a r mS c i ，1 9 9 1 ，8 0 ( 8 ) ： 7 9 9 8 0 4 H a s e g a w aA ，N s k s g a w aH ，S u g i m o t o A p p l i c a t i o no f s o l i dd i s p e r s i o n so f n i f e d i p i n e w i t he n t e r i c c o a t i n g a g e n tt op r e p a r eSs u s t M n e dr e l e a s ed o s a g ef o r m J C h e mP h a r mB u l l ，1 9 8 5 ，3 3 ( 4 ) ：1 6 1 5 1 6 1 9 余自成固体分散技术在缓释制剂中的应用 J 中国药学杂志，1 9 9 4 ，2 9 ( 6 ) ：3 2 6 - 3 2 8 杨红梅，陈旭，赵坤杰阿司匹林壳聚糖缓释片的体外 释放度研究 J 河南大学学报，2 0 0 5 ，2 4 ( 1