医药行业：康龙及药明海外收购基因治疗CDMO点评-春江水暖鸭先知基因和细胞治疗CDMO拐点临近.pdf

1 行业点评（行业点评（20202121 年年 3 3 月月 1 17 7 日）日） 康龙及药明海外收购基因治疗康龙及药明海外收购基因治疗 CDMOCDMO 点评点评 春江水暖鸭先知，基因和细胞治疗 CDMO 拐点临近 今年 3 月初， 药明康德、康龙化成分别收购 OXGENE 和艾伯维 下的生物药生产基地 ABL，加大基因和细胞治疗 CDMO 业务布局。以 往，基因和细胞治疗受限于行业政策、技术成熟度、生产成本、人才储 备等，行业整体发展较慢。近年来，随着监管法规不断完善、国外多个 药品上市/国内研发项目增加及海外相关产品研发经验丰富人才回国， 国内该行业发展逐渐步入正轨。基因和细胞治疗 CDMO 行业率先迎来 发展契机。 【注：本文暂不讨论干细胞等产品和基因编辑。 】 表表 1：国内基因和细胞治疗国内基因和细胞治疗 CDMO 企业企业 公司名称公司名称 成立时间成立时间 载体平台载体平台 公司名称公司名称 成立时间成立时间 载体平台载体平台 药明生基药明生基 2017 AAV 等 金斯瑞金斯瑞 2009 质粒、腺病毒等 康龙化成康龙化成 2020（进入基 因治疗） AAV 等 和元生物和元生物 2013 质粒、AAV、慢病毒、 腺病毒及溶瘤病毒 苏州博腾苏州博腾 2018 质粒、AAV 等 派真生物派真生物 2014 AAV 等 五加和五加和 2005 AAV、 慢病毒、 腺病毒、 质粒等 宜明生物宜明生物 2015 质粒、 慢病毒、 AAV 等 赛诺生赛诺生 2016 腺病毒等 吉凯基因吉凯基因 2017 质粒、慢病毒等 资料来源：公开资料整理，招商银行研究院整理 （注：企业为不完全统计数据，排名部分先后） 一、基因和细胞治疗基因和细胞治疗 CDMO 定义及服务范围定义及服务范围 基因和细胞治疗依靠安全、 有效的递送系统， 将目的基因或细胞送基因和细胞治疗依靠安全、 有效的递送系统， 将目的基因或细胞送 到人体内并发挥作用。到人体内并发挥作用。 这里讲的基因和细胞治疗指通过改造细胞或者纠 正/补偿异常基因缺陷，以达到治疗疾病目的的治疗方法。基因或细胞 改造都需要构建安全有效的递送系统即载体， 将目标基因或细胞运送至 体内产生治疗效果。 细胞治疗代表产品包括用于治疗复发或难治性急性 淋巴细胞白血病的 CAR-T 细胞疗法 Kymriah。基因治疗代表产品包括 用于治疗 RPE65 基因突变所致失明的基因治疗药物 Luxturna 等。 基因和细胞治疗基因和细胞治疗 CDMO 为药企提供菌种库构建、载体优化、工艺为药企提供菌种库构建、载体优化、工艺 2 行业点评（行业点评（20202121 年年 3 3 月月 1 17 7 日）日） 开发等外包服务。开发等外包服务。 基因和细胞治疗过程包括： 目标基因序列设计与合 成；通过递送系统将目标序列递送至细胞中（体内或体外） ；商业 化放大生产。其中，CDMO 提供服务包括：菌种库建设、载体开发、载 体工艺优化、质量控制；小试、中试及符合 GMP 标准产品商业化放大 生产等。 二、二、基因和细胞治疗法规逐步完基因和细胞治疗法规逐步完善善 以往， 基因和细胞治疗作为药品还是医疗技以往， 基因和细胞治疗作为药品还是医疗技术审批， 边界不明晰。术审批， 边界不明晰。 随着海外法规体系不断完善，国内监管体系也已经初步形成。随着海外法规体系不断完善，国内监管体系也已经初步形成。 国外已搭建较完善的审批监管体系。国外已搭建较完善的审批监管体系。关于政策落地和操作的明确， 业界也在呼吁回归药品的本质、统一标准要求、更多产业方面的支持。 FDA 在这方面可能成为有益的借鉴，其近年来频繁推出相关政策与指 南，如 2018 年发布了六项指南，包括加速批准、长期随访的具体考量 与针对不同疾病领域的临床指导文件；2019 年初，其官网上又发布了 关于安全有效发展推进细胞和基因治疗开发的政策声明 ，提出了加 速审批和小机构联合临床试验的一系列新政策。 国内基因国内基因/细胞治疗监细胞治疗监管体系已初见管体系已初见。2018 年之前细胞治疗作为药 物还是医疗技术监管边界不清晰，2018 年初纳入药物标准监管，标志 事件为传奇生物产品受理。2020 年以来，CDE 依次发布了 3 项与基因 /细胞治疗相关的征求意见稿和 2 项试行指导原则，标志着我国基因/细 胞治疗监管体系已经初步形成。 3 行业点评（行业点评（20202121 年年 3 3 月月 1 17 7 日）日） 三、基因和细胞治疗市场确定性增强三、基因和细胞治疗市场确定性增强 2019 年全球已推出 27 个 CGT 产品，约 990 家公司从事产品商业 化研发。2020 年国内受理 31 个细胞治疗产品，今年国内有望实现首个 细胞治疗产品上市， 包括复星医药旗下复星凯特和药明康德旗下药明巨 诺的两个 CAR-T 药物。 以 CAR-T 疗法为例，自 2017 年，FDA 已经批准了 4 个以 CD19 为靶点的 CAR-T 疗法。其中，2020 年 Kymriah 和 Yescarta 的全球销售 额分别达到 4.74 亿美元和 5.63 亿美元，2018-2020 年复合增长率分别 达到 84.1%和 28.7%。而得益于国内“双规制”体系，即让顶尖医院开 展研究者独立发起的临床试验，并以技术形式出售 CAR-T 治疗，国内 CAR-T 疗法进行的如火如荼，占全球研究的 40%左右，临床试验数量 也在逐年快速增长。 图图 2 2：全球：全球 CARCAR- -T T 活跃研究活跃研究 图图 3 3：中国每年申报：中国每年申报 CARCAR- -T T 临床实验情况临床实验情况 资料来源：BCG 咨询，招商银行研究院 资料来源：BCG 咨询，招商银行研究院 四、四、基因和细胞治疗载体平台及生产工艺逐步成熟基因和细胞治疗载体平台及生产工艺逐步成熟 基因和细胞治疗技术面临的两大挑战，主要在于安全有效的递送基因和细胞治疗技术面临的两大挑战，主要在于安全有效的递送 平台和生产工艺放大实现商业化生产。平台和生产工艺放大实现商业化生产。 基因和细胞治疗可应用的载体种类逐渐增加，载体研发生产能力基因和细胞治疗可应用的载体种类逐渐增加，载体研发生产能力 0 50 100 150 200 250 300 350 血液瘤实体瘤 中国全球 0 20 40 60 80 100 120 140 201720182019 CD19BCMACD22CD123 间皮素CD20多药联合其他 4 行业点评（行业点评（20202121 年年 3 3 月月 1 17 7 日）日） 不断提升。不断提升。基因和细胞治疗主要采用病毒和非病毒两种载体。其中，非 病毒载体主要是质粒和脂质体等， 以这类载体研发的药物占比不到 40%。 大部分基因和细胞治疗项目采用病毒载体，包括 AAV（腺病毒相关病 毒） 、慢病毒、腺病毒、逆转录病毒等 10 余种。各类载体各有优劣，适 用的疾病种类也有较大差异，其中最常用的包括质粒、AAV、慢病毒和 腺病毒。工艺方面，如何提升载体生产滴度及稳定性、降低空壳率等， 是提升载体研发生产能力的重点。 表表 2：不同类型载体优劣势及代表产品不同类型载体优劣势及代表产品 载体分类 载体名称 优势 劣势 代表产品 非病毒载体非病毒载体 质粒 生产简单，成本低， 全性高，外源基因长 度不受限制 转染效率低，外源基 因导入后表达时间 短，靶向性差 Neovasculogen 脂质体 纳米载体 病毒载体病毒载体 逆转录病毒 转染率高，随机插入 整合到宿主细胞持续 稳定表达 毒性高，不能感染非 分裂细胞，存在插入 诱变致癌风险 Rexin-G、索元 Toca 511 （临床阶段） 慢病毒 可感染分裂细胞和非 分裂细胞 容量小， 毒性相对高， 只能体外转染 Kymriah 等 AAV 安全性好，可感染分 裂和非分裂细胞，免 疫源性低，外源基因 体内表达时间长 技术难度大，生产成 本较高 Glybera、Luxturna 等 腺病毒 可感染分裂细胞和非 分裂细胞，不与宿主 细胞基因组整合 靶向性差，在缺乏其 相应受体的细胞中感 染效率低，基因表达 时间短，免疫原性强 Oncorine、Gendicine 等 其它 牛痘病毒载体、麻疹病毒载体、痘病毒载体、单纯性疱疹病毒载体、流 感病毒载体等 资料来源：公开资料整理，招商银行研究院整理 基因和细胞治疗伴随下游产品临床推进，单批发酵生产规模已提基因和细胞治疗伴随下游产品临床推进，单批发酵生产规模已提 升至升至 2000L。工艺放大一直是生物药 CDMO 面临的一大难题，在小规 模向商业化工艺放大过程中， 培养条件变化带来的扩增效率变化、 病毒 聚集造成的过滤后滴度降低等都会对生产成本、 药物效果等造成较大影 响。近年来，国内部分企业已将培养体系逐步由 3L、10L、50L 提升至 200L，基本可以满足药物临床 I-II 期实验的用量。国外龙沙等 CDMO 企业已拥有较成熟的 2000L 发酵体系，国内部分企业也在搭建 2000L 培养体系，以满足药物商业化阶段的需求。 5 行业点评（行业点评（20202121 年年 3 3 月月 1 17 7 日）日） 总结来讲，基因和细胞治疗 CDMO 目前在政策、技术、下游市场 等支撑下，迎来行业拐点。产能饱和情况看，据访谈，2024 年国内基 因治疗药物市场保守估计不低于 20 亿元。目前全国所有基因治疗产能 加起来，支撑的药物市场也不超过 10 亿元，仍有较大产能扩张需求。 而目前国内软硬件达到要求的企业还不多，竞争格局相对也比较健 康，后续建议持续关注细分赛道优质企业的跨境并购、产能扩张等资 金需求。 （张璐瑶，吴凡）（张璐瑶，吴凡）